Metformin ist mit einem geringeren Risiko einer mittleren Makuladegeneration bei Diabetikern verbunden

Eine große Studie zur Bildgebung der Netzhaut legt nahe, dass ein gängiges Diabetes-Medikament dazu beitragen kann, das Fortschreiten einer sehkraftgefährdenden Makuladegeneration zu verlangsamen, obwohl noch klinische Studien erforderlich sind, um eine schützende Wirkung zu bestätigen.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie BMJ Offene AugenheilkundeForscher führten eine retrospektive Analyse der prospektiv gesammelten Screening-Daten durch, die von den Autoren als bevölkerungsbasierte Fall-Kontroll-Studie beschrieben wurde, um zu untersuchen, ob die Verschreibung von Metformin mit dem Auftreten einer altersbedingten Makuladegeneration (AMD) verbunden ist. Die Studie analysierte Netzhautfundusfotos von mehr als 2.000 Patienten über einen Zeitraum von fünf Jahren.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Einnahme von Metformin mit einer um etwa 37 % geringeren Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer intermediären AMD verbunden war (p = 0,01). Eine Kausalität kann jedoch nicht abgeleitet werden, und die Ergebnisse gelten eher als hypothesengenerierend als als bestätigend.

Hintergrund: Altersbedingte Makuladegeneration und Therapielücken

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist eine chronische, fortschreitende Augenerkrankung, die vor allem Menschen ab 60 Jahren betrifft. AMD ist durch eine Schädigung der Makula gekennzeichnet und eine der Hauptursachen für irreversiblen Sehverlust. Die Krankheit wird grob in trockene (häufigere, langsamer fortschreitende) und feuchte (seltener häufige, aggressivere) Formen eingeteilt, wobei das Risiko durch Alterung, Rauchen und genetische Anfälligkeit beeinflusst wird.

AMD stellt in Ländern mit hohem Einkommen eine wachsende gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung dar. Aktuelle wirksame Behandlungen, wie etwa intravitreale Injektionen des antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, sind weitgehend auf fortgeschrittene Erkrankungen im Nassstadium beschränkt. Infolgedessen besteht eine erhebliche therapeutische Lücke bei der Verhinderung einer Progression im Frühstadium.

Begründung für die Untersuchung von Metformin

Metformin ist ein kostengünstiges, häufig verschriebenes Medikament mit einem gut etablierten Sicherheitsprofil, das hauptsächlich zur Behandlung von Typ-2-Diabetes (T2D) eingesetzt wird. Über die glykämische Kontrolle hinaus wurde Metformin mit potenziellen Anti-Aging-Eigenschaften in Verbindung gebracht, darunter entzündungshemmende Wirkungen, die Reduzierung von oxidativem Stress und die Aktivierung von Signalwegen, die eine Kalorienrestriktion nachahmen.

Da AMD grundsätzlich eine altersbedingte und entzündliche Erkrankung ist, wurde in früheren Studien die Hypothese aufgestellt, dass Metformin schützende Wirkungen auf die Netzhaut haben könnte. Ein Großteil der vorhandenen Beweise stützt sich jedoch auf Versicherungsansprüche oder Abrechnungsdaten, die den Schweregrad und den Krankheitsverlauf möglicherweise nur unzureichend erfassen.

Studiendesign und Datenquelle

Ziel dieser Studie war es, diese Einschränkungen zu beheben, indem prospektiv gesammelte Netzhaut-Bildgebungsdaten aus der in Liverpool, Vereinigtes Königreich, durchgeführten Studie „Individualized Screening for Diabetic Retinopathy“ (ISDR) analysiert wurden.

Die erste Kohorte umfasste 2.600 zufällig ausgewählte Teilnehmer im Alter von 50 Jahren oder älter mit klinisch validiertem Typ-2-Diabetes (T2D). Nach dem Ausschluss von Personen mit nicht bewertbaren Bildern oder Typ-1-Diabetes bestand die endgültige Analysestichprobe aus 2.089 Teilnehmern.

Netzhautbildgebung und AMD-Klassifizierung

Die Teilnehmer wurden zu Studienbeginn (2011) und nach fünf Jahren (2016) einer Standardfotografie des Netzhauthintergrunds unterzogen. Die Bilder wurden mithilfe eines modifizierten AREDS-Klassifizierungssystems (Age-Related Eye Disease Study) bewertet, wobei der Schweregrad der Erkrankung als keine AMD, frühe, mittlere oder späte AMD kategorisiert wurde. Die Bewertungszuverlässigkeit wurde durch maskierte Neubewertung einer Teilmenge von Bildern unterstützt.

Statistische Analyse und Confounder-Anpassung

Multivariable logistische Regressionsmodelle wurden verwendet, um Zusammenhänge zwischen der Verschreibung von Metformin und der AMD-Inzidenz zu bewerten. Die Modelle wurden hinsichtlich potenzieller Störfaktoren angepasst, darunter Alter, Geschlecht, glykiertes Hämoglobin (HbA1c), Diabetesdauer, Vorliegen einer diabetischen Retinopathie und andere vorab festgelegte Variablen. Die Daten zu Rauchen, Ernährung und Nahrungsergänzungsmitteln waren begrenzt und wurden nicht vollständig erfasst.

Wichtigste Ergebnisse: Zusammenhang mit fortgeschrittener AMD

Die Analyse ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang speziell mit intermediärer AMD. Der Einsatz von Metformin war mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit verbunden, im Verlauf der fünfjährigen Nachbeobachtungszeit eine Erkrankung im mittleren Stadium zu entwickeln.

Bereinigte Modelle ergaben Quotenverhältnisse im Bereich von 0,63 bis 0,66 (p = 0,01–0,02), was einer um etwa 37 % geringeren Wahrscheinlichkeit einer mittelschweren AMD bei Metformin-Anwendern im Vergleich zu Nichtanwendern entspricht. Diese Schätzungen spiegeln eher relative Chancen als eine absolute Risikominderung wider.

Erkenntnisse zur frühen und späten AMD

In unbereinigten Analysen schien die Verwendung von Metformin mit einer verringerten Inzidenz von AMD im Spätstadium verbunden zu sein (OR 0,43, p = 0,02). Allerdings verlor dieser Zusammenhang nach Anpassung an Alter und Geschlecht (p = 0,2) an statistischer Signifikanz, was wahrscheinlich auf die geringe Anzahl von Fällen im Spätstadium und die begrenzte statistische Aussagekraft zurückzuführen ist.

Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Anwendung von Metformin und dem Auftreten einer frühen AMD beobachtet. Die Autoren stellen fest, dass Teilnehmer, denen Metformin nicht verschrieben wurde, im Durchschnitt älter waren und eine höhere Ausgangsprävalenz von AMD aufwiesen. Dennoch blieb der Zusammenhang mit der intermediären AMD nach der Anpassung bestehen, obwohl eine verbleibende Verwechslung nicht ausgeschlossen werden kann.

Schlussfolgerungen und Implikationen für die zukünftige Forschung

Diese Studie liefert beobachtungsbasierte, bildbasierte Belege, die auf einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Metformin und einer geringeren Inzidenz von intermediärer AMD hinweisen, liefert jedoch keinen endgültigen Beweis für eine Schutzwirkung. Durch die potenzielle Verzögerung des Fortschreitens zu einer intermediären Erkrankung könnte Metformin ein Kandidat für zukünftige präventive Interventionsstudien sein.

Die Autoren gehen davon aus, dass die Wirkung von Metformin mit einer Verringerung altersbedingter Entzündungen und einer verbesserten Mitochondrienfunktion zusammenhängt und dadurch die Zellalterung in der Netzhaut verlangsamt. Diese Mechanismen bleiben spekulativ und wurden nicht direkt bewertet.

Zu den Einschränkungen gehören das Beobachtungsdesign, die unvollständige Anpassung an Lebensstil-Störfaktoren, das Fehlen einer optischen Kohärenztomographie-Bildgebung und das Fehlen von Daten zur Metformin-Dosis oder -Adhärenz. Trotz dieser Einschränkungen stützen die Ergebnisse die Begründung für prospektive klinische Studien zur Bewertung von Metformin als Präventionsstrategie für AMD. Sollte sich dies bestätigen, könnte dies die Umnutzung eines kostengünstigen, weit verbreiteten Medikaments ermöglichen, insbesondere bei Personen mit Diabetes, obwohl die Generalisierbarkeit über diese Bevölkerungsgruppe hinaus ungewiss bleibt.

Quellen: