Thermogenes beiges Fett schützt die Blutgefäße vor Bluthochdruck

Fettleibigkeit verursacht Bluthochdruck. Bluthochdruck verursacht Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Während der Zusammenhang zwischen Fett und Bluthochdruck eindeutig eine zentrale Rolle in dieser tödlichen Kette spielt, blieb seine biologische Grundlage lange Zeit unklar. Welchen Einfluss hat Fett auf die Gefäßfunktion und die Blutdruckkontrolle?

Nun zeigt eine neue Studie, wie thermogenes beiges Fett – eine Art Fettgewebe, das sich vom weißen Fett unterscheidet und dem Körper bei der Energieverbrennung hilft – die Blutdruckkontrolle direkt beeinflusst. Aufbauend auf klinischen Beweisen, dass Menschen mit braunem Fett ein geringeres Risiko für Bluthochdruck haben, erstellten die Forscher Mausmodelle, die kein beiges Fett bilden können (das thermogene Fettdepot bei Mäusen, das dem braunen Fett eines erwachsenen Menschen am ähnlichsten ist), um zu beobachten, was passiert, wenn dieses Gewebe verloren geht. Sie fanden heraus, dass der Verlust von beigem Fett die Empfindlichkeit der Blutgefäße gegenüber einem der wichtigsten gefäßverengenden Hormone (Angiotensin II) erhöht – und dass die Blockierung eines Enzyms, das an der Versteifung der Gefäße und der Störung der normalen Signalübertragung beteiligt ist, bei Mäusen eine gesunde Gefäßfunktion wiederherstellen kann. Diese Ergebnisse, veröffentlicht in Wissenschaftenthüllen einen bisher unbekannten Mechanismus, der zu Bluthochdruck führt, und deuten auf präzisere Therapien hin, die auf die Kommunikation zwischen Fett und Blutgefäßen abzielen.

Wir wissen schon seit langem, dass Fettleibigkeit das Risiko für Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht, aber die zugrunde liegende Biologie wurde nie vollständig verstanden. Wir wissen jetzt, dass es nicht nur Fett an sich ist, sondern auch die Art des Fettes – in diesem Fall beiges Fett –, die die Funktion des Gefäßsystems beeinflusst und den Blutdruck im gesamten Körper reguliert.“

Paul Cohen, Leiter des Weslie R. und William H. Janeway Laboratory of Molecular Metabolism

Nicht alles Fett ist gleich Fett

Cohen und Kollegen waren sich bewusst, dass braunes Fett Hinweise auf das Geheimnis des Bluthochdrucks enthielt. Braunes Fett, das bei Neugeborenen, Tieren und einigen Erwachsenen vorkommt (typischerweise um Hals und Schultern), verbrennt Energie und erzeugt Wärme, im Gegensatz zu seinem bekannteren Verwandten, dem weißen Fett, das Kalorien speichert. Frühere Arbeiten des Labors hatten gezeigt, dass Personen mit mehr braunem Fett ein deutlich geringeres Risiko für Bluthochdruck und andere kardiometabolische Störungen haben. Diese Patientendaten konnten jedoch nur eine Korrelation herstellen. Der Nachweis der Kausalität – und die Aufdeckung des zugrunde liegenden Mechanismus – würde kontrollierte Experimente im Labor erfordern.

„Wir wussten, dass es einen Zusammenhang zwischen thermogenem Fettgewebe – braunem Fett – und Bluthochdruck gibt, aber wir hatten kein mechanistisches Verständnis dafür, warum“, sagt Mascha Koenen, Postdoktorandin im Cohen-Labor.

Deshalb konstruierte das Team Mausmodelle, die in jeder Hinsicht gesund waren, mit einer einzigen Ausnahme: dem vollständigen Verlust der beigefarbenen Fettidentität, dem murinen Gegenstück zum induzierbaren braunen Fett, das bei erwachsenen Menschen beobachtet wird. Durch das Löschen des Prdm16 Indem sie das Gen speziell in Fettzellen entdeckten, entfernten die Forscher selektiv die beige Fettidentität bei ansonsten gesunden Mäusen und isolierten so die beige Fettvariable von Störfaktoren wie Fettleibigkeit oder Entzündung. „Wir wollten nicht, dass das Modell eine Analogie zwischen einer fettleibigen Person und einer schlanken Person darstellt“, erklärt Koenen. „Wir wollten, dass der einzige Unterschied darin besteht, ob die Fettzellen der Maus weiß oder beige sind. Auf diese Weise stellen die manipulierten Mäuse ein gesundes Individuum dar, das zufällig kein braunes Fett hat.“

Es war eine scheinbar geringfügige Änderung mit großer Wirkung. Das Fett, das die Blutgefäße dieser manipulierten Mäuse umhüllt, begann, die Marker für weißes Fett zu exprimieren, darunter Angiotensinogen, eine Vorstufe eines wichtigen Hormons, das den Blutdruck erhöht. Die Mäuse hatten einen erhöhten Blutdruck und mittleren arteriellen Druck, und die Gewebeanalyse ergab, dass sich um die Gefäße herum steifes, faseriges Gewebe anzusammeln begann. Und als das Team die Arterien dieser Tiere untersuchte, stellte es fest, dass die Gefäße eine auffällige Überempfindlichkeit gegenüber Angiotensin II entwickelt hatten, einem der stärksten Blutdrucksignale des Körpers.

„Wir waren überrascht, eine so drastische Umgestaltung des Fettgewebes zu beobachten, das das Gefäßsystem auskleidet“, sagt Koenen.

Darüber hinaus ergab die Einzelkern-RNA-Sequenzierung, dass Gefäßzellen ohne beiges Fett ein Genprogramm aktiviert hatten, das steifes, faseriges Gewebe fördert, wodurch die Blutgefäße weniger flexibel werden, das Herz stärker pumpen muss und der Blutdruck steigt. Um das für diese Veränderungen verantwortliche Signal zu bestimmen, testete das Team sekretierte Mediatoren, die von Fettzellen freigesetzt werden, denen es an beigem Fett mangelt, und stellte fest, dass die Übertragung dieser Flüssigkeit auf Gefäßzellen allein die Gene aktivieren könnte, die faseriges Gewebe fördern.

Mithilfe großer Gen- und Proteinexpressionsdatensätze identifizierten die Forscher ein einzelnes von diesen Adipozyten abgesondertes Enzym, QSOX1, das mit der Gewebeumgestaltung bei Krebs in Verbindung gebracht wird. Sie fanden heraus, dass beiges Fett normalerweise QSOX1 deaktiviert hält, aber wenn die beige Identität verloren geht, wird das Enzym überproduziert und dies löst eine Kaskade von Ereignissen aus, die zu Bluthochdruck führen. Um schließlich zu bestätigen, dass QSOX1 der Übeltäter war, konstruierte das Team Mäuse, die keines von beiden enthielten Prdm16 noch Qsox1. Diese Mäuse wiesen, wie vorhergesagt, kein beiges Fett oder eine Gefäßstörung auf.

Zusammengenommen zeigen die Daten eine von Fettleibigkeit unabhängige Signalachse, bei der der Verlust der beigefarbenen Fettidentität QSOX1 freisetzt, was eine schädliche Umgestaltung der Blutgefäße auslöst und den Blutdruck erhöht. Die Forscher berichten außerdem, dass in großen klinischen Kohorten Menschen, die Mutationen in PRDM16 tragen – dem gleichen Gen, dessen Verlust QSOX1 bei Mäusen aktiviert – einen höheren Blutdruck aufweisen, was darauf hindeutet, dass sich ihre Beobachtungen von beigem Fett und Bluthochdruck bei Mäusen gut auf den Menschen übertragen lassen.

Das Enzym, das den Blutdruck erhöht

Die Studie ist ein Sieg für eine wissenschaftliche Methodik, die als „Rückübersetzung“ bekannt ist und häufig von Medizinern und Wissenschaftlern wie Cohen eingesetzt wird. In diesem Fall verwendete Cohen, der Patienten am Memorial Sloan Kettering behandelt, Mausmodelle im Labor, um ein rätselhaftes Phänomen zu erklären, das sich bei seinen menschlichen Patienten manifestierte. Dieser iterative Zyklus zwischen menschlicher Biologie und mechanistischen Experimenten deckte einen neuen molekularen Zugangspunkt zum Verständnis und möglicherweise zur Behandlung von Bluthochdruck auf.

Die hier gewonnenen Erkenntnisse treiben die übergreifende Mission des Cohen-Labors voran, die zellulären und molekularen Mechanismen aufzudecken, durch die Fettleibigkeit nachgelagerte Krankheiten vorantreibt, und bieten eine neue mechanistische Erklärung für eine mit Fettleibigkeit verbundene Erkrankung. Diese Ergebnisse könnten weitreichende Möglichkeiten für zukünftige Arbeiten eröffnen, von der Untersuchung, wie QSOX1 das Gerüst um Blutgefäße umformt, und der Bestimmung, welche Teile des Angiotensinrezeptors es möglicherweise verändert, bis hin zur Untersuchung, wie Unterschiede im Fett um das Gefäßsystem Einfluss darauf haben, wo sich die Krankheit am wahrscheinlichsten entwickelt.

Die Ergebnisse eröffnen auch die Möglichkeit zukünftiger Therapieansätze für Bluthochdruck, einschließlich der Aussicht, auf QSOX1 abzuzielen. „Je mehr wir über diese molekularen Zusammenhänge wissen, desto eher können wir uns eine Welt vorstellen, in der wir gezielte Therapien auf der Grundlage der medizinischen und molekularen Eigenschaften eines Individuums empfehlen können“, sagt Cohen.

Quellen: