Wie moderne Ernährung die rasante Entwicklung von Darmbakterien vorantreibt

Wie moderne Ernährung die rasante Entwicklung von Darmbakterien vorantreibt

Durch die Verfolgung, wie adaptive Gene durch Darmbakterien über Kontinente hinweg wandern, decken Forscher eine verborgene evolutionäre Reaktion auf moderne Ernährungs- und Lebensstile sowie eine leistungsstarke neue Möglichkeit zur Untersuchung der Mikrobiomentwicklung auf.

Studie: Genspezifische selektive Sweeps sind im menschlichen Darmmikrobiom allgegenwärtig. Bildnachweis: Danijela Maksimovic/Shutterstock.com

Eine aktuelle Studie in Natur entwickelte einen integrierten Linkage Disequilibrium Score (iLDS), eine neuartige Selektionsscan-Statistik, um adaptive Allele zu identifizieren, die sich durch rekombinationsvermittelte Prozesse, einschließlich Migration und horizontalem Gentransfer (HGT), über das Wirtsmikrobiom ausbreiten. Dies unterstreicht Gemeinsame Selektionsdrücke und ihre Rolle bei der Gestaltung der Vielfalt und Funktion des Mikrobioms.

Genetische Anpassungen im Darmmikrobiom

Die verschiedenen Arten im menschlichen Darmmikrobiom verändern und entwickeln sich im Laufe des Lebens eines Menschen und sogar über mehrere Generationen hinweg. Studien zeigen, dass sich Darmbakterien oft schnell entwickeln und bei gesunden Erwachsenen innerhalb von Tagen oder Monaten neue Mutationen auftreten, selbst ohne Antibiotikabehandlung. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um zu verstehen, wie sich diese Veränderungen im Laufe der Zeit auf Einzelpersonen ausbreiten.

Wenn im Darmmikrobiom einer Person eine neue Anpassung auftritt, kann sie sich durch horizontalen Gentransfer (HGT) auf andere übertragen. Der menschliche Darm ist ein bekannter Hotspot für HGT und erleichtert den Einbau nützlicher Gene in neue Bakterienstämme. HGT ist wichtig für die Verbreitung bestimmter Gene, beispielsweise der Antibiotikaresistenz, insbesondere zwischen verschiedenen Arten. Bisher ist unklar, inwieweit HGT die Bewegung adaptiver Gene zwischen Stämmen derselben Art erleichtert, insbesondere durch homologe Rekombination.

Wenn sich ein adaptives Gen über einen Prozess, der als „genspezifischer“ selektiver Sweep bezeichnet wird, in einer Population ausbreitet, können benachbarte genetische Varianten, die harmlos oder möglicherweise schädlich sein können, mitgerissen werden. Dies bedeutet, dass der gleiche DNA-Abschnitt, einschließlich des adaptiven Gens und dieser „Anhalter“, in nicht verwandten Bakterienstämmen vorkommen kann, die im Darmmikrobiom verschiedener Menschen leben. Durch diese gemeinsame Nutzung der DNA entsteht ein auffälliges Muster, das als erhöhtes Verknüpfungsungleichgewicht (LD) bezeichnet wird. Dies bedeutet, dass bestimmte Genkombinationen häufiger als erwartet zusammen in der Nähe des adaptiven Gens auftreten.

LD-basierte Scans zur Selektion bei Bakterien waren begrenzt, möglicherweise aufgrund der Verbreitung und Dynamik der Rekombination bei vielen Bakterienarten, insbesondere Darmkommensalen. Darüber hinaus können LD-basierte Statistiken durch andere nicht selektive evolutionäre Kräfte verfälscht werden, einschließlich demografischer Kontraktionen, die LD20 erhöhen können.

Aufdeckung von Selektionskräften in Darmbakterienpopulationen durch Verknüpfungsungleichgewichtsmuster

Forscher verwendeten Simulationen, um zu testen, ob positive Selektion und Trampen die LD zwischen nicht-synonymen Varianten im Vergleich zu synonymen Varianten erhöhen und ob dieses Muster nur bei der Selektion auftritt oder zufällig auftreten kann. Sie fanden heraus, dass dieses genetische Muster nicht ohne positive Selektion entsteht, selbst unter verschiedenen Evolutionsszenarien. Die Signatur erschien nur, wenn die reinigende Selektion stärker war als die Drift und die positive Selektion stärker war als die reinigende Selektion. In solchen Fällen könnten schwach schädliche Varianten während eines Sweeps trampen, was zu einer erhöhten LD bei häufigen nicht-synonymen Varianten führt.

Nachdem Simulationen gezeigt hatten, dass selektive Sweeps die LD bei häufigen Varianten erhöhen können, haben Forscher die LD bei menschlichen Darmbakterien gemessen, um festzustellen, ob dieses Muster in natürlichen Populationen auftritt. Sie analysierten metagenomische Daten von 693 Menschen auf drei Kontinenten. Durch den Abgleich der Sequenzierungsablesungen und die Identifizierung von Proben mit einem dominanten Stamm konnten sie Haplotypen zuverlässig bestimmen. Dies ermöglichte die Berechnung der LD zwischen Allelpaaren. Insgesamt wurden 3.316 Haplotypen von 32 Arten analysiert. Zusätzliche Beweise wurden mithilfe von Metagenom-assemblierten Genomen (MAGs) und Isolaten aus 24 globalen Populationen gesammelt. Da LD durch die Populationsstruktur beeinflusst werden kann, wurden nur Haplotypen aus der größten Gruppe jeder Art berücksichtigt.

Bei den meisten analysierten Arten war die LD bei häufigen nicht-synonymen Varianten signifikant höher, was auf eine positive Selektion schließen lässt. Bei seltenen Varianten war die LD niedriger, was auf eine reinigende Selektion hinweist. Diese Muster deuten auf eine weit verbreitete Reinigung und positive Selektion an nicht-synonymen Stellen in Darmbakterien hin.

Anwendung von iLDS zur Untersuchung mikrobieller Genanpassungen im Darm

Die iLDS-Statistik wurde entwickelt, um mögliche Genomregionen unter aktueller positiver Selektion zu identifizieren, indem die Gesamt-LD und die nicht-synonyme LD gemessen werden. Es wurde in Schiebefenstern über das Genom berechnet und Ausreißer nach der Standardisierung hervorgehoben. Die aktuelle Studie testete iLDS anhand simulierter und realer Clostridioides-difficile-Daten und zeigte eine Sensitivität gegenüber aktuellen und laufenden Sweeps bei gleichzeitig niedriger Falsch-Positiv-Rate. In 135 C. difficile-Isolaten lokalisierte iLDS bekannte Sweep-Regionen wie tcdB und die S-Layer-Kassette, wobei die meisten Regionen kein Signal zeigten, während einige eine Selektion anzeigten.

Es wurden sechs Sweeps identifiziert, darunter tcdB und S-Layer. iLDS übertraf andere Statistiken, da es häufig mit bekannten Virulenzgenen übereinstimmte und Sweeps aufdeckte, die mit der durch Rekombination vermittelten Ausbreitung adaptiver Allele vereinbar waren. Seine Wirksamkeit wurde auch bei Helicobacter pylori und Drosophila melanogaster bestätigt.

iLDS, das auf 32 Darmmikrobiomarten angewendet wurde, identifizierte 155 Sweeps, die 447 Gene betrafen, wobei einige Genklassen, wie die Stärkeverwertungsgene susC/susD und Glycosidhydrolasen, wiederholt einer Selektion unterzogen wurden. Dies deutete darauf hin, dass Gene für den Kohlenhydratstoffwechsel und den Kohlenhydrattransport häufig im Visier der Selektion standen.

Die am Maltodextrintransport beteiligten mdxE- und mdxF-Gene wurden in stärkemetabolisierenden Darmbakterien selektiert und zeigten Anzeichen einer kürzlichen Rekombination und eines horizontalen Transfers. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Industrialisierung mit einer verringerten Mikrobiomvielfalt und erhöhten Gentransferraten verbunden ist. iLDS-Scans ergaben 309 Sweeps in 24 Populationen und 16 Arten, wobei die meisten davon nur eine Population betrafen, was auf eine lokale Anpassung hindeutet.

35 Prozent der Durchsuchungen wurden zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen durchgeführt, einige davon waren weltweit verbreitet. Industriell geprägte Gruppen teilten sich die Ergebnisse häufiger untereinander als nicht-industrialisierte Gruppen, was auf einen gemeinsamen ökologischen und ernährungsbedingten Selektionsdruck hindeutet.

Nur drei Durchläufe wurden zwischen den beiden Gruppen geteilt, während 32 nur für die industrialisierte oder nicht-industrialisierte Bevölkerung galten. Der R. bromii mdxEF-Locus wurde in allen industrialisierten, aber nicht in nicht industrialisierten Gruppen selektiert, was auf eine Anpassung an moderne Lebensstile schließen lässt. Die Sweep-Zahlen pro Population waren zwischen den Gruppen ähnlich, was auf vergleichbare Anpassungsraten hinweist.

Schlussfolgerungen

Die Entwicklung und Anwendung von iLDS zeigte, wie selektiver Druck das Darmmikrobiom formt und wie sich Darmbakterien anpassen. Obwohl Hunderte von selektiven Sweeps entdeckt wurden, hat die konservative Kalibrierung von iLDS wahrscheinlich einige wirklich positive Ergebnisse übersehen, was darauf hindeutet, dass die positive Selektion in Darmkommensalen möglicherweise weiter verbreitet ist als beobachtet. Weitere Studien zu durch iLDS identifizierten Loci sind erforderlich, um zu klären, wie sich die Mikrobiomgenetik auf die Phänotypen des Wirts auswirkt, die Diagnose und Behandlung von Krankheiten zu unterstützen und die Entwicklung gezielter Probiotika zu unterstützen.

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Quellen: