Come la nutrizione moderna guida il rapido sviluppo dei batteri intestinali

Come la nutrizione moderna guida il rapido sviluppo dei batteri intestinali

Monitorando il modo in cui i geni adattativi si muovono attraverso i batteri intestinali attraverso i continenti, i ricercatori stanno scoprendo una risposta evolutiva nascosta alle diete e agli stili di vita moderni e un nuovo potente modo per studiare l’evoluzione del microbioma.

Studio: Gli spazzamenti selettivi gene-specifici sono onnipresenti nel microbioma intestinale umano. Credito fotografico: Danijela Maksimovic/Shutterstock.com

Un recente studio inNaturaha sviluppato un punteggio di disequilibrio del collegamento integrato (iLDS), una nuova statistica di scansione di selezione, per identificare gli alleli adattivi che si diffondono nel microbioma ospite attraverso processi mediati dalla ricombinazione, tra cui la migrazione e il trasferimento genico orizzontale (HGT). Questo sottolinea Pressioni selettive comuni e loro ruolo nel modellare la diversità e la funzione del microbioma.

Adattamenti genetici nel microbioma intestinale

Le diverse specie nel microbioma intestinale umano cambiano e si sviluppano nel corso della vita di una persona e anche attraverso più generazioni. Gli studi dimostrano che i batteri intestinali spesso si evolvono rapidamente, con nuove mutazioni che compaiono entro giorni o mesi negli adulti sani, anche senza trattamento antibiotico. Sono necessarie ulteriori ricerche per capire come questi cambiamenti si diffondono agli individui nel tempo.

Quando si verifica un nuovo adattamento nel microbioma intestinale di una persona, può diffondersi ad altri attraverso il trasferimento genico orizzontale (HGT). L’intestino umano è un noto punto caldo per l’HGT e facilita l’incorporazione di geni utili in nuovi ceppi di batteri. L'HGT è importante per la diffusione di alcuni geni, come la resistenza agli antibiotici, in particolare tra specie diverse. Ad oggi, non è chiaro in che misura l’HGT faciliti il ​​movimento dei geni adattativi tra ceppi della stessa specie, in particolare attraverso la ricombinazione omologa.

Quando un gene adattativo si diffonde in una popolazione attraverso un processo chiamato scansione selettiva “gene-specifica”, le varianti genetiche vicine che potrebbero essere innocue o potenzialmente dannose possono essere spazzate via. Ciò significa che lo stesso tratto di DNA, compreso il gene adattativo e questi “autostoppisti”, può verificarsi in ceppi di batteri non correlati che vivono nei microbiomi intestinali di persone diverse. Questa condivisione del DNA crea uno schema sorprendente chiamato aumento del disequilibrio del collegamento (LD). Ciò significa che alcune combinazioni di geni compaiono insieme vicino al gene adattativo più spesso del previsto.

Le scansioni basate su LD per la selezione nei batteri sono state limitate, probabilmente a causa della prevalenza e della dinamica della ricombinazione in molte specie batteriche, in particolare nei commensali intestinali. Inoltre, le statistiche basate sull’LD possono essere confuse da altre forze evolutive non selettive, comprese le contrazioni demografiche, che possono aumentare l’LD20.

Scoprire le forze di selezione nelle popolazioni batteriche intestinali attraverso modelli di linkage disequilibrium

I ricercatori hanno utilizzato simulazioni per verificare se la selezione positiva e l’autostop aumentano la LD tra varianti non sinonime rispetto alle varianti sinonime e se questo modello si verifica solo durante la selezione o può verificarsi per caso. Hanno scoperto che questo modello genetico non si verifica senza una selezione positiva, anche in diversi scenari evolutivi. La firma appariva solo quando la selezione purificatrice era più forte della deriva e la selezione positiva era più forte della selezione purificatrice. In tali casi, varianti debolmente deleterie potrebbero fare l'autostop durante uno screening, portando ad un aumento di LD per varianti comuni non sinonime.

Dopo che le simulazioni hanno dimostrato che i controlli selettivi possono aumentare l’LD nelle varianti comuni, i ricercatori hanno misurato l’LD nei batteri intestinali umani per determinare se questo modello si verifica nelle popolazioni naturali. Hanno analizzato i dati metagenomici di 693 persone in tre continenti. Abbinando le letture del sequenziamento e identificando i campioni con un ceppo dominante, sono stati in grado di determinare in modo affidabile gli aplotipi. Ciò ha consentito il calcolo della LD tra coppie di alleli. Sono stati analizzati un totale di 3.316 aplotipi di 32 specie. Ulteriori prove sono state raccolte utilizzando genomi assemblati del metagenoma (MAG) e isolati da 24 popolazioni globali. Poiché la LD può essere influenzata dalla struttura della popolazione, sono stati considerati solo gli aplotipi del gruppo più numeroso di ciascuna specie.

Nella maggior parte delle specie analizzate, la LD era significativamente più alta per le varianti comuni non sinonime, suggerendo una selezione positiva. Per le varianti rare, la LD era inferiore, indicando una selezione purificante. Questi modelli suggeriscono una purificazione diffusa e una selezione positiva nei siti non sinonimi dei batteri intestinali.

Applicazione di iLDS per studiare gli adattamenti dei geni microbici nell'intestino

La statistica iLDS è stata sviluppata per identificare le regioni genomiche candidate nell'ambito dell'attuale selezione positiva misurando la LD complessiva e la LD non sinonimo. È stato calcolato in finestre scorrevoli sul genoma e ha evidenziato valori anomali dopo la standardizzazione. Il presente studio ha testato iLDS su dati simulati e reali di Clostridioides difficile e ha dimostrato la sensibilità agli screening attuali e in corso, mantenendo un basso tasso di falsi positivi. In 135 isolati di C. difficile, iLDS ha individuato regioni di scansione note come tcdB e la cassetta dello strato S, con la maggior parte delle regioni che non mostravano segnale mentre alcune indicavano selezione.

Sono stati identificati sei scansioni, inclusi tcdB e S-layer. iLDS ha sovraperformato altre statistiche perché spesso corrispondeva a geni di virulenza noti e rivelava risultati coerenti con la diffusione mediata dalla ricombinazione di alleli adattivi. La sua efficacia è stata confermata anche su Helicobacter pylori e Drosophila melanogaster.

iLDS applicato a 32 specie di microbioma intestinale ha identificato 155 spazzate che colpiscono 447 geni, con alcune classi di geni, come i geni di utilizzo dell’amido susC/susD e le glicoside idrolasi, sottoposte a selezione ripetuta. Ciò ha suggerito che il metabolismo dei carboidrati e i geni di trasporto fossero spesso presi di mira dalla selezione.

I geni mdxE e mdxF coinvolti nel trasporto della maltodestrina sono stati selezionati nei batteri intestinali che metabolizzano l'amido e hanno mostrato segni di recente ricombinazione e trasferimento orizzontale. Studi precedenti hanno dimostrato che l’industrializzazione è associata a una ridotta diversità del microbioma e a un aumento dei tassi di trasferimento genico. Le scansioni iLDS hanno rivelato 309 controlli in 24 popolazioni e 16 specie, la maggior parte delle quali ha interessato solo una popolazione, suggerendo un adattamento locale.

Il 35% delle ricerche sono state condotte tra popolazioni diverse, alcune delle quali globali. I gruppi industrializzati condividevano i risultati più spesso rispetto ai gruppi non industrializzati, suggerendo pressioni selettive ecologiche e nutrizionali comuni.

Solo tre analisi sono state condivise tra i due gruppi, mentre 32 riguardavano solo la popolazione industrializzata e non industrializzata. Il locus R. bromii mdxEF è stato selezionato in tutti i gruppi industrializzati ma non in quelli non industrializzati, suggerendo un adattamento agli stili di vita moderni. I numeri di scansione per popolazione erano simili tra i gruppi, indicando tassi di adattamento comparabili.

Conclusioni

Lo sviluppo e l’applicazione di iLDS hanno mostrato come la pressione selettiva modella il microbioma intestinale e come i batteri intestinali si adattano. Sebbene siano state rilevate centinaia di analisi selettive, la calibrazione conservativa dell’iLDS probabilmente ha mancato alcuni risultati veramente positivi, suggerendo che la selezione positiva nei commensali intestinali potrebbe essere più diffusa di quanto osservato. Sono necessari ulteriori studi sui loci identificati da iLDS per chiarire in che modo la genetica del microbioma influisce sui fenotipi dell’ospite, aiuta nella diagnosi e nel trattamento delle malattie e aiuta nello sviluppo di probiotici mirati.

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