Como a nutrição moderna impulsiona o rápido desenvolvimento de bactérias intestinais

Como a nutrição moderna impulsiona o rápido desenvolvimento de bactérias intestinais

Ao acompanhar a forma como os genes adaptativos se movem através das bactérias intestinais através dos continentes, os investigadores estão a descobrir uma resposta evolutiva oculta às dietas e estilos de vida modernos e uma nova forma poderosa de estudar a evolução do microbioma.

Estudo: Varreduras seletivas específicas de genes são onipresentes no microbioma intestinal humano. Crédito da foto: Danijela Maksimovic/Shutterstock.com

Um estudo recente emNaturezadesenvolveram um escore de desequilíbrio de ligação integrado (iLDS), uma nova estatística de varredura de seleção, para identificar alelos adaptativos que se espalham pelo microbioma hospedeiro por meio de processos mediados por recombinação, incluindo migração e transferência horizontal de genes (HGT). Isto sublinha Pressões seletivas comuns e seu papel na formação da diversidade e função do microbioma.

Adaptações genéticas no microbioma intestinal

As diferentes espécies do microbioma intestinal humano mudam e se desenvolvem ao longo da vida de uma pessoa e até mesmo ao longo de várias gerações. Estudos mostram que as bactérias intestinais muitas vezes evoluem rapidamente, com novas mutações aparecendo dentro de dias ou meses em adultos saudáveis, mesmo sem tratamento com antibióticos. Mais pesquisas são necessárias para entender como essas mudanças se espalham para os indivíduos ao longo do tempo.

Quando ocorre uma nova adaptação no microbioma intestinal de uma pessoa, ela pode se espalhar para outras pessoas por meio da transferência horizontal de genes (HGT). O intestino humano é um hotspot conhecido para HGT e facilita a incorporação de genes úteis em novas cepas de bactérias. O HGT é importante para a disseminação de certos genes, como a resistência a antibióticos, especialmente entre diferentes espécies. Até à data, não está claro até que ponto o HGT facilita o movimento de genes adaptativos entre estirpes da mesma espécie, particularmente através de recombinação homóloga.

Quando um gene adaptativo se espalha através de uma população através de um processo denominado varredura seletiva “específica do gene”, variantes genéticas vizinhas que podem ser inofensivas ou potencialmente prejudiciais podem ser varridas. Isto significa que o mesmo trecho de ADN, incluindo o gene adaptativo e estes “caronas”, pode ocorrer em estirpes de bactérias não relacionadas que vivem nos microbiomas intestinais de pessoas diferentes. Esse compartilhamento de DNA cria um padrão marcante denominado aumento do desequilíbrio de ligação (LD). Isto significa que certas combinações de genes aparecem juntas perto do gene adaptativo com mais frequência do que o esperado.

As varreduras baseadas em LD para seleção de bactérias têm sido limitadas, possivelmente devido à prevalência e dinâmica de recombinação em muitas espécies bacterianas, particularmente comensais intestinais. Além disso, as estatísticas baseadas em LD podem ser confundidas por outras forças evolutivas não selectivas, incluindo contracções demográficas, que podem aumentar o LD20.

Descobrindo forças de seleção em populações bacterianas intestinais através de padrões de desequilíbrio de ligação

Os pesquisadores usaram simulações para testar se a seleção positiva e a carona aumentam o LD entre variantes não-sinônimas em comparação com variantes sinônimas e se esse padrão ocorre apenas sob seleção ou pode ocorrer por acaso. Eles descobriram que este padrão genético não surge sem seleção positiva, mesmo em diferentes cenários evolutivos. A assinatura apareceu apenas quando a seleção purificadora era mais forte que a deriva e a seleção positiva era mais forte que a seleção purificadora. Nesses casos, variantes fracamente deletérias poderiam pegar carona durante uma varredura, levando ao aumento do LD para variantes comuns não-sinônimas.

Depois de simulações terem mostrado que varreduras seletivas podem aumentar a LD em variantes comuns, os pesquisadores mediram a LD em bactérias intestinais humanas para determinar se esse padrão ocorre em populações naturais. Eles analisaram dados metagenômicos de 693 pessoas em três continentes. Ao combinar leituras de sequenciamento e identificar amostras com uma cepa dominante, eles foram capazes de determinar haplótipos de maneira confiável. Isto permitiu o cálculo do LD entre pares de alelos. Foram analisados ​​3.316 haplótipos de 32 espécies. Evidências adicionais foram coletadas usando genomas montados em metagenoma (MAGs) e isolados de 24 populações globais. Como o LD pode ser influenciado pela estrutura populacional, apenas os haplótipos do maior grupo de cada espécie foram considerados.

Na maioria das espécies analisadas, o LD foi significativamente maior para variantes comuns não sinônimas, sugerindo seleção positiva. Para variantes raras, o LD foi menor, indicando seleção purificadora. Esses padrões sugerem purificação generalizada e seleção positiva em locais não sinônimos em bactérias intestinais.

Aplicação do iLDS para estudar adaptações genéticas microbianas no intestino

A estatística iLDS foi desenvolvida para identificar regiões genômicas candidatas sob seleção positiva atual, medindo LD geral e LD não sinônimo. Foi calculado em janelas deslizantes ao longo do genoma e destacou os valores discrepantes após a padronização. O presente estudo testou o iLDS em dados simulados e reais de Clostridioides difficile e demonstrou sensibilidade às varreduras atuais e contínuas, mantendo uma baixa taxa de falsos positivos. Em 135 isolados de C. difficile, o iLDS localizou regiões de varredura conhecidas, como tcdB e o cassete da camada S, com a maioria das regiões sem sinal, enquanto algumas indicam seleção.

Seis varreduras foram identificadas, incluindo tcdB e camada S. O iLDS superou outras estatísticas porque frequentemente correspondia a genes de virulência conhecidos e revelava varreduras consistentes com a disseminação de alelos adaptativos mediada por recombinação. A sua eficácia também foi confirmada em Helicobacter pylori e Drosophila melanogaster.

O iLDS aplicado a 32 espécies de microbioma intestinal identificou 155 varreduras afetando 447 genes, com algumas classes de genes, como os genes de utilização de amido susC/susD e glicosídeo hidrolases, submetidos a seleção repetida. Isto sugeriu que o metabolismo dos carboidratos e os genes de transporte eram frequentemente alvo de seleção.

Os genes mdxE e mdxF envolvidos no transporte de maltodextrina foram selecionados em bactérias intestinais metabolizadoras de amido e mostraram sinais de recombinação recente e transferência horizontal. Estudos anteriores mostraram que a industrialização está associada à redução da diversidade do microbioma e ao aumento das taxas de transferência de genes. As varreduras iLDS revelaram 309 varreduras em 24 populações e 16 espécies, a maioria das quais afetou apenas uma população, sugerindo adaptação local.

Trinta e cinco por cento das pesquisas foram realizadas entre diferentes populações, algumas das quais eram globais. Os grupos industrializados partilharam resultados com mais frequência do que os grupos não industrializados, sugerindo pressões de selecção ecológica e nutricional comuns.

Apenas três corridas foram compartilhadas entre os dois grupos, enquanto 32 foram apenas para a população industrializada ou não industrializada. O locus R. bromii mdxEF foi selecionado em todos os grupos industrializados, mas não nos não industrializados, sugerindo adaptação aos estilos de vida modernos. Os números de varredura por população foram semelhantes entre os grupos, indicando taxas comparáveis ​​de adaptação.

Conclusões

O desenvolvimento e a aplicação do iLDS mostraram como a pressão seletiva molda o microbioma intestinal e como as bactérias intestinais se adaptam. Embora centenas de varreduras seletivas tenham sido detectadas, a calibração conservadora do iLDS provavelmente perdeu alguns resultados verdadeiramente positivos, sugerindo que a seleção positiva nos comensais intestinais pode ser mais difundida do que o observado. Mais estudos de loci identificados pelo iLDS são necessários para esclarecer como a genética do microbioma impacta os fenótipos do hospedeiro, ajudar no diagnóstico e tratamento de doenças e ajudar no desenvolvimento de probióticos direcionados.

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Fontes: