Hur modern kost driver den snabba utvecklingen av tarmbakterier

Hur modern kost driver den snabba utvecklingen av tarmbakterier

Genom att spåra hur adaptiva gener rör sig genom tarmbakterier över kontinenter, avslöjar forskare ett dolt evolutionärt svar på moderna kostvanor och livsstilar och ett kraftfullt nytt sätt att studera mikrobioms evolution.

Studie: Genspecifika selektiva svep är allestädes närvarande i den mänskliga tarmmikrobiomet. Fotokredit: Danijela Maksimovic/Shutterstock.com

En färsk studie iNaturutvecklat en integrerad länkojämviktspoäng (iLDS), en ny selektionsskanningsstatistik, för att identifiera adaptiva alleler som sprids över värdmikrobiomet genom rekombinationsmedierade processer, inklusive migration och horisontell genöverföring (HGT). Detta understryker Vanliga urvalstryck och deras roll i att forma mikrobioms mångfald och funktion.

Genetiska anpassningar i tarmmikrobiomet

De olika arterna i människans tarmmikrobiomet förändras och utvecklas under loppet av en persons liv och till och med över flera generationer. Studier visar att tarmbakterier ofta utvecklas snabbt, med nya mutationer som dyker upp inom dagar eller månader hos friska vuxna, även utan antibiotikabehandling. Ytterligare forskning behövs för att förstå hur dessa förändringar sprider sig till individer över tid.

När en ny anpassning sker i en persons tarmmikrobiom kan den spridas till andra genom horisontell genöverföring (HGT). Den mänskliga tarmen är en känd hotspot för HGT och underlättar inkorporeringen av användbara gener i nya bakteriestammar. HGT är viktigt för spridningen av vissa gener, såsom antibiotikaresistens, särskilt mellan olika arter. Hittills är det oklart i vilken utsträckning HGT underlättar förflyttningen av adaptiva gener mellan stammar av samma art, särskilt genom homolog rekombination.

När en adaptiv gen sprids genom en population via en process som kallas "genspecifik" selektiv svep, kan närliggande genetiska varianter som kan vara ofarliga eller potentiellt skadliga svepas med. Detta innebär att samma DNA-sträcka, inklusive den adaptiva genen och dessa "liftar", kan förekomma i orelaterade bakteriestammar som lever i tarmmikrobiomer hos olika människor. Denna delning av DNA skapar ett slående mönster som kallas ökad länkojämvikt (LD). Detta innebär att vissa kombinationer av gener visas tillsammans nära den adaptiva genen oftare än förväntat.

LD-baserade skanningar för selektion i bakterier har varit begränsade, möjligen på grund av prevalensen och dynamiken för rekombination i många bakteriearter, särskilt intestinala kommensaler. Dessutom kan LD-baserad statistik förväxlas av andra icke-selektiva evolutionära krafter, inklusive demografiska sammandragningar, vilket kan öka LD20.

Att avslöja selektionskrafter i tarmbakteriepopulationer genom länkojämviktsmönster

Forskare använde simuleringar för att testa om positivt urval och lifting ökar LD mellan icke-synonyma varianter jämfört med synonyma varianter och om detta mönster endast uppstår under urval eller kan inträffa av en slump. De fann att detta genetiska mönster inte uppstår utan positivt urval, inte ens under olika evolutionära scenarier. Signaturen uppträdde endast när renande selektion var starkare än drift och positiv selektion var starkare än renande selektion. I sådana fall kan svagt skadliga varianter lifta under ett svep, vilket leder till ökad LD för vanliga icke-synonyma varianter.

Efter simuleringar visade att selektiva svep kan öka LD i vanliga varianter, mätte forskare LD i mänskliga tarmbakterier för att avgöra om detta mönster förekommer i naturliga populationer. De analyserade metagenomiska data från 693 personer på tre kontinenter. Genom att matcha sekvensläsningar och identifiera prover med en dominant stam kunde de på ett tillförlitligt sätt bestämma haplotyper. Detta möjliggjorde beräkning av LD mellan par av alleler. Totalt 3 316 haplotyper från 32 arter analyserades. Ytterligare bevis samlades in med hjälp av metagenom assembled genomes (MAG) och isolat från 24 globala populationer. Eftersom LD kan påverkas av populationsstrukturen övervägdes endast haplotyper från den största gruppen av varje art.

I de flesta analyserade arter var LD signifikant högre för vanliga icke-synonyma varianter, vilket tyder på positivt urval. För sällsynta varianter var LD lägre, vilket tyder på renande urval. Dessa mönster tyder på utbredd rening och positivt urval på icke-synonyma platser i tarmbakterier.

Tillämpning av iLDS för att studera mikrobiella genanpassningar i tarmen

iLDS-statistiken utvecklades för att identifiera kandidatgenomiska regioner under aktuellt positivt urval genom att mäta total LD ​​och icke-synonym LD. Det beräknades i skjutfönster över genomet och markerade extremvärden efter standardisering. Den aktuella studien testade iLDS på simulerade och verkliga Clostridioides difficile-data och visade känslighet för aktuella och pågående svep samtidigt som den bibehöll en låg falsk positiv frekvens. I 135 C. difficile isolat lokaliserade iLDS kända svepregioner såsom tcdB och S-lagerkassetten, med de flesta regioner som inte visar någon signal medan vissa indikerar val.

Sex svep identifierades, inklusive tcdB och S-lager. iLDS överträffade annan statistik eftersom den ofta matchade kända virulensgener och avslöjade svep som överensstämmer med rekombinationsmedierad spridning av adaptiva alleler. Dess effektivitet har också bekräftats på Helicobacter pylori och Drosophila melanogaster.

iLDS applicerat på 32 tarmmikrobiomer identifierade 155 svep som påverkade 447 gener, med vissa klasser av gener, såsom stärkelseanvändningsgenerna susC/susD och glykosidhydrolaser, utsatta för upprepad selektion. Detta antydde att kolhydratmetabolism och transportgener ofta var målinriktade av selektion.

mdxE- och mdxF-gener som är involverade i maltodextrintransport valdes ut i stärkelsemetaboliserande tarmbakterier och visade tecken på nyligen rekombination och horisontell överföring. Tidigare studier har visat att industrialisering är associerad med minskad mikrobiomdiversitet och ökad genöverföringshastighet. iLDS-skanningar avslöjade 309 svep i 24 populationer och 16 arter, av vilka de flesta endast påverkade en population, vilket tyder på lokal anpassning.

35 procent av sökningarna gjordes mellan olika populationer, varav några var globala. Industrialiserade grupper delade resultat oftare än icke-industrialiserade grupper, vilket tyder på gemensamma ekologiska och näringsmässiga urvalstryck.

Endast tre körningar delades mellan de två grupperna, medan 32 endast var för den industrialiserade eller icke-industrialiserade befolkningen. R. bromii mdxEF-lokuset valdes i alla industrialiserade men inte i icke-industrialiserade grupper, vilket tyder på anpassning till modern livsstil. Antalet svep per population var likartat mellan grupperna, vilket indikerar jämförbar anpassningsgrad.

Slutsatser

Utvecklingen och tillämpningen av iLDS visade hur selektivt tryck formar tarmmikrobiomet och hur tarmbakterier anpassar sig. Även om hundratals selektiva svep upptäcktes, missade den konservativa kalibreringen av iLDS sannolikt några verkligt positiva resultat, vilket tyder på att positivt urval i tarmkommensaler kan vara mer utbrett än vad som observerats. Ytterligare studier av loci som identifierats av iLDS behövs för att klargöra hur mikrobiomgenetik påverkar värdfenotyper, hjälp vid diagnos och behandling av sjukdomar och hjälp vid utveckling av riktade probiotika.

Ladda ner din PDF-kopia nu!

Källor: