Durchbruch bei Schweinenierentransplantation enthüllt Geheimnisse der Immunabstoßung

Durchbruch bei Schweinenierentransplantation enthüllt Geheimnisse der Immunabstoßung

Forscher haben ein Hindernis aufgedeckt und anschließend überwunden, das zum Scheitern bahnbrechender Bemühungen bei der Xenotransplantation geführt hat, bei der eine tierische Niere in einen Menschen transplantiert wird.

Mehr als 800.000 Amerikaner leiden an einer Nierenerkrankung im Spätstadium, doch nur 3 Prozent erhalten jedes Jahr eine Transplantation, so die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten. Um das Angebot an verfügbaren Organen zu erhöhen, erforschen Experten den Einsatz gentechnisch veränderter Schweinenieren. Die genetischen Veränderungen sollen verhindern, dass das menschliche Immunsystem das tierische Organ als fremd erkennt und es angreift, um eine Abstoßung auszulösen. Allerdings können Immunreaktionen des Empfängers auch nach der Operation zu Organschäden und -versagen führen.

Um die Immunmechanismen hinter der Abstoßung von Xenotransplantaten besser zu verstehen, untersuchte eine neue Untersuchung unter der Leitung von Forschern von NYU Langone Health die Transplantation einer gentechnisch veränderten Schweineniere in einen hirntoten Empfänger mit schlagendem Herzen und an einem Beatmungsgerät, dessen Familie seinen Körper der Wissenschaft gespendet hat. 61 Tage nach der Operation war das Team in der Lage, Gewebe-, Blut- und Körperflüssigkeitsproben in einem Tempo zu sammeln, das bei Primaten oder lebenden Patienten unmöglich sicher aufrechtzuerhalten ist. Dadurch hatten sie die seltene Gelegenheit, das Netzwerk von Interaktionen zu verfolgen, die zwischen Immunzellen auftreten, wenn ein Schweineorgan von einem Menschen toleriert wird und wenn es eine Abstoßungsepisode erfährt.

Im ersten von zwei Berichten, die am 13. November online in der Zeitschrift veröffentlicht wurden NaturDie Autoren der Studie erstellten eine detaillierte Karte der Immunaktivität der Nieren von Menschen und Schweinen als Reaktion auf die Transplantation. Sie fanden heraus, dass die Abstoßung durch Antikörper – Immunproteine, die fremde Substanzen zur späteren Zerstörung „markieren“ – sowie durch T-Zellen, die auf bestimmte Eindringlinge abzielen und diese töten, ausgelöst wird.

Nachdem die Forscher diese Reihe von Reaktionen aufgedeckt hatten, konnten sie die Abstoßung zum ersten Mal erfolgreich rückgängig machen, indem sie eine Kombination von Medikamenten verwendeten, die von der Food and Drug Administration zugelassen waren, um sowohl die Antikörper- als auch die T-Zell-Aktivität zu dämpfen. Es gab keine Hinweise auf dauerhafte Schäden oder eine verminderte Nierenfunktion nach dem Eingriff.

Unsere Ergebnisse bereiten uns besser darauf vor, schädliche Immunreaktionen während der Organtransplantation von Schweinen bei lebenden Menschen zu antizipieren und zu bekämpfen. Dies schafft die Voraussetzungen für weitere erfolgreiche klinische Studien in naher Zukunft.“

Robert Montgomery, MD, PhD, Hauptautor der Studie, H. Leon Pachter, MD, Professor für Chirurgie an der NYU Grossman School of Medicine

Die Ergebnisse bestätigten auch, dass eine Schweineniere effektiv als Ersatz für eine menschliche Niere dienen kann, sagt Dr. Montgomery, der auch Vorsitzender der Abteilung für Chirurgie und Direktor des NYU Langone Transplant Institute ist.

Der zweite Bericht in Natur beschreibt die Immunaktivität detaillierter, sagt Dr. Montgomery, der Mitautor ist. Das Forschungsteam führte eine Multi-Omics-Analyse durch, die Informationen über Genfunktion, Genexpression (Aktivitätsniveau) und Proteine ​​sowie andere Daten integriert, um ein ganzheitliches Verständnis der komplexen Mechanismen zu gewinnen, die im Immunsystem wirken.

Durch die Messung von etwa 5.100 exprimierten menschlichen und Schweine-Genen im Schweine-Xenotransplantat identifizierten die Autoren jeden Typ von Immunzellen im Gewebe, verfolgten das Immunverhalten über den Zeitraum von zwei Monaten und beobachteten die Organabstoßung in täglichen Schnappschüssen.

Die Analyse ergab drei wesentliche Immunreaktionen gegen die Schweineniere: am 21. postoperativen Tag (POD), ausgelöst durch einen Teil des Immunsystems des menschlichen Empfängers, der im Allgemeinen auf Eindringlinge (angeboren) und nicht auf ein bestimmtes Ziel reagiert; auf POD 33, angetrieben durch eine bestimmte Population menschlicher weißer Blutkörperchen, die Eindringlinge (Makrophagen) verschlingen; und auf POD 45, hauptsächlich angetrieben durch die menschliche T-Zell-Reaktion. Dr. Montgomery sagt, dass die Forscher durch die Messung der Konzentrationen verschiedener Biomarker im Blut in der Lage waren, diese Anfälle bis zu fünf Tage zu erkennen, bevor sie im Gewebe klinisch sichtbar wurden.

„Unsere Multi-Omics-Analyse deckt verschiedene Biomarker auf, die als Frühwarnsystem für die Abstoßung von Schweineorganen vielversprechend sind“, sagte der Co-Hauptautor der Studie, Eloi Schmauch, PhD, vom Keating Lab in der Abteilung für Chirurgie.

„Die in unserer Untersuchung aufgedeckten spezifischen Immunreaktionen liefern klare Angriffspunkte für Therapien bei Schweinen und Menschen, um den Erfolg der Xenotransplantation zu verbessern und dem gravierenden Mangel an verfügbaren Organen entgegenzuwirken“, sagte der leitende Autor der Studie, Dr. Brendan Keating, Fakultätsmitglied in der Abteilung für Chirurgie.

Nachdem die Forscher nun verstanden haben, welche Antikörper und T-Zellen die transplantierte Schweineniere schädigen, planen sie laut Dr. Keating als Nächstes, anhand der verschiedenen Schichten der erzeugten DNA-, RNA- und Proteindatensätze zu untersuchen, auf welche Moleküle die Immunantwort abzielt.

Dr. Keating sagt, dass zukünftige Studien an anderen Verstorbenen und an lebenden Patienten erforderlich sind, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Das gentechnisch veränderte Schweineorgan wurde von Revivicor, einer Tochtergesellschaft von United Therapeutics, bereitgestellt. Die Finanzierung der Studien erfolgte durch die National Institutes of Health-Zuschüsse U19AI191396, P30CA016087, R01AI144522, S10RR027050 und S10OD020056. Zusätzliche Studienfinanzierung wurde von Yosemite, United Therapeutics, der Imam Abdulrahman bin Faisal University, dem Vaisala Fund, der Aarne Koskelon Foundation, der Antti and Tyyne Soininen Foundation und der Finnish Cultural Foundation bereitgestellt.

Dr. Montgomery berät ProCure On-Demand und ist dort in verschiedenen Funktionen tätig. die Spanische Gesellschaft für Transplantation; die Transplantationsgesellschaft; LiveOnNY; die National Kidney Foundation; Sanofi-Aventis USA; Lung Biotechnology, eine Tochtergesellschaft von United Therapeutics; und PBC BioMed. Zuvor war er außerdem Mitglied der Beiräte der Biotechnologieunternehmen eGenesis und Recombinetics. Die Bedingungen all dieser Beziehungen werden in Übereinstimmung mit den Richtlinien und Verfahren von NYU Langone Health verwaltet.

Megan Sykes, MD, an der Columbia University in New York City, ist die leitende Autorin der klinischen Studie.

Brian Piening, PhD; von Providence Health in Portland, Oregon, ist Co-Hauptautor der Multi-Omics-Studie.

Alexey Stukalov, PhD; Serafim Batzoglou, PhD; Shadi Ferdosi, PhD; und Asim Siddiqui, PhD; alle bei Seer in San Francisco, waren wichtige Studienmitarbeiter.

Quellen: