Astrozytengesteuerter Ansatz zeigt Potenzial zur Umkehr des kognitiven Rückgangs bei Alzheimer

Forscher am Baylor College of Medicine haben einen natürlichen Mechanismus entdeckt, der vorhandene Amyloid-Plaques im Gehirn von Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit beseitigt und die kognitiven Funktionen erhält. Der Mechanismus beinhaltet die Rekrutierung von Gehirnzellen, die als Astrozyten bekannt sind, sternförmige Zellen im Gehirn, um die giftigen Amyloid-Plaques zu entfernen, die sich in vielen Gehirnen von Alzheimer-Patienten ansammeln. Steigerung der Produktion von Sox9, ein Schlüsselprotein, das die Astrozytenfunktionen während des Alterns reguliert, löste die Fähigkeit der Astrozyten aus, Amyloidplaques zu entfernen. Die Studie, veröffentlicht in Naturneurowissenschaften, schlägt einen möglichen astrozytenbasierten therapeutischen Ansatz zur Linderung des kognitiven Rückgangs bei neurodegenerativen Erkrankungen vor.

„Astrozyten erfüllen verschiedene Aufgaben, die für die normale Gehirnfunktion unerlässlich sind, einschließlich der Erleichterung der Gehirnkommunikation und der Gedächtnisspeicherung. Mit zunehmendem Alter des Gehirns zeigen Astrozyten tiefgreifende funktionelle Veränderungen; die Rolle, die diese Veränderungen beim Altern und bei der Neurodegeneration spielen, ist jedoch noch nicht geklärt“, sagte Erstautor Dr. Dong-Joo Choi, der am Zentrum für Zell- und Gentherapie und der Abteilung für Neurochirurgie in Baylor arbeitete, während er an diesem Projekt arbeitete. Choi ist derzeit Assistenzprofessor am Center for Neuroimmunology and Glial Biology, Institute of Molecular Medicine am University of Texas Health Science Center in Houston.

In der aktuellen Studie versuchten die Forscher, Mechanismen zu identifizieren, die mit der Alterung von Astrozyten und der Alzheimer-Krankheit verbunden sind, und konzentrierten sich dabei auf Sox9. da dieses Protein ein wichtiger Regulator mehrerer Gene in alternden Astrozyten ist.

„Wir haben den Gesichtsausdruck manipuliert Sox9 Gen, um seine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Astrozytenfunktion im alternden Gehirn und in Alzheimer-Krankheitsmodellen zu beurteilen“, sagte korrespondierender Autor Dr. Benjamin Deneen, Professor und Dr. Russell J. und Marian K. Blattner Lehrstuhlinhaber in der Abteilung für Neurochirurgie, Direktor des Center for Cancer Neuroscience, Mitglied des Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center in Baylor und leitender Forscher am Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute am Texas Children’s Hospital.

Ein wichtiger Punkt unseres experimentellen Designs ist, dass wir mit Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit gearbeitet haben, die bereits kognitive Beeinträchtigungen wie Gedächtnisdefizite entwickelt hatten und Amyloid-Plaques im Gehirn aufwiesen. Wir glauben, dass diese Modelle für das, was wir bei vielen Patienten mit Alzheimer-Symptomen beobachten, relevanter sind als andere Modelle, bei denen solche Experimente durchgeführt werden, bevor sich Plaques bilden.“

Dr. Dong-Joo Choi, Erstautor

Bei diesen Alzheimer-Mäusen überexprimierte oder eliminierte das Team Sox9 Anschließend untersuchten sie sechs Monate lang die kognitive Funktion einzelner Mäuse und bewerteten dabei die Fähigkeit der Tiere, Objekte oder Orte zu erkennen. Am Ende des Experiments maßen die Forscher die Plaqueablagerung im Gehirn.

Im Vergleich zur Reduzierung Sox9 Ausdruck, eine Erhöhung hatte den gegenteiligen Effekt. Sox9 Knockout beschleunigte die Plaquebildung, verringerte die Komplexität der Astrozyten und verringerte die Clearance von Amyloidablagerungen. Überexpression kehrte diese Trends um, förderte die Plaque-Beseitigung und erhöhte gleichzeitig die Aktivität und Komplexität der Zellen. Wichtig ist die Überexpression von Sox9 Auch die kognitive Funktion dieser Mäuse blieb erhalten, was darauf hindeutet, dass die Beseitigung von Plaques durch die Astrozyten den neurodegenerativen kognitiven Rückgang stoppt.

„Wir haben festgestellt, dass das zunimmt Sox9 Der Ausdruck veranlasste Astrozyten, mehr Amyloid-Plaques aufzunehmen und sie wie ein Staubsauger aus dem Gehirn zu entfernen“, sagte Deneen. „Die meisten aktuellen Behandlungen konzentrieren sich auf Neuronen oder versuchen, die Bildung von Amyloid-Plaques zu verhindern.“ Diese Studie legt nahe, dass die Verbesserung der natürlichen Fähigkeit der Astrozyten zur Reinigung ebenso wichtig sein könnte.“

Choi, Deneen und ihre Kollegen weisen darauf hin, dass weitere Forschung erforderlich ist, um zu verstehen, wie Sox9 im Laufe der Zeit im menschlichen Gehirn funktioniert. Doch ihre Arbeit öffnet die Tür zu Therapien, die eines Tages die Kraft der Astrozyten zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen nutzen könnten.

Sanjana Murali, Wookbong Kwon, Junsung Woo, Eun-Ah Christine Song, Yeunjung Ko, Debo Sardar, Brittney Lozzi, Yi-Ting Cheng, Michael R. Williamson, Teng-Wei Huang, Kaitlyn Sanchez und Joanna Jankowsky, alle vom Baylor College of Medicine, haben ebenfalls zu dieser Arbeit beigetragen.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health unterstützt (R35-NS132230, R01-AG071687, R01-CA284455, K01-AG083128, R56-MH133822). Weitere Unterstützung kam von der David and Eula Wintermann Foundation, dem Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development der National Institutes of Health unter der Auszeichnungsnummer P50HD103555 und durch gemeinsame Ressourcen von Houston Methodist und dem Baylor College of Medicine.

Quellen: