Blokkering av et protein kan stoppe veksten av raskt voksende kreftformer

Blokkering av et protein kan stoppe veksten av raskt voksende kreftformer

Å stoppe cellens proteinfabrikker fra å produsere det beryktede kreftrelaterte proteinet Myc kan stoppe ut-av-kontroll svulster.

I flere tiår har forskere forsøkt å stoppe kreft ved å deaktivere de muterte proteinene som finnes i svulster. Imidlertid klarer mange kreftformer å overvinne dette og fortsetter å vokse.

Nå tror UCSF-forskere at de kan kaste en skiftenøkkel i produksjonen av et viktig vekstrelatert protein Myc, som er utbredt i 70 % av alle krefttilfeller. I motsetning til noen andre mål for kreftbehandlinger, kan Myc ganske enkelt være farlig på grunn av dens overflod.

I en avis som vises 4. februar iNaturlig cellebiologiUC San Francisco-forskere beskriver hvordan man kan dempe Myc-nivåer. De oppdaget at et annet protein kalt RBM42 får cellene til å virke på Myc.

Å forstyrre RBM42 i kreftceller i bukspyttkjertelen, en av de dødeligste kreftformene, stoppet dem fra å vokse. Forskere tror nå medisiner kan utvikles for å gjøre det samme for en rekke raskt voksende kreftformer drevet av MYC. Ved å blokkere RBM42 vil slike medisiner effektivt blokkere Myc.

Myc er det vi ser når en kreft er motstandsdyktig mot det vi gjør for å beseire den. Nå som vi kan se maskinene som kontrollerer mengden Myc, kan det endelig være en måte å stoppe det på. "

Davide Ruggero, PhD, professor i urologi ved UCSF og seniorforfatter av papiret

Hvorfor så mye Myc?

Myc ble først identifisert på 1970-tallet av UCSF Nobelprisvinner Michael Bishop, MD, og ​​Harold Varmus, MD. De fant Myc mens de studerte kreft forårsaket av virus. Myc var et normalt protein som bare hadde en ondartet rolle i kreft. Oppdagelsen revolusjonerte kreftforskning og behandling.

Men i motsetning til andre kreftfremkallende faktorer, er Krebsmyc ikke alltid mutert. Celler produserer Myc ustanselig for å bli kreft direkte uten mutasjon i Myc-genet. Og patologer bruker det som en mikroskopisk markør for raskt voksende kreftformer.

"Alle vet hvor viktig Myc er for kreft, men det er ingen medisiner som blokkerer det," sa Joanna Kovalski, PhD, hovedforfatter av avisen. "Så vi så i stedet på hvordan Myc faktisk er laget."

Kovalski brukte en metode kalt CRISPRI for å se etter faktorer som påvirket hvor mye MYC som ble produsert i kreftceller. Overraskende nok pekte eksperimentet på et mørkt protein kjent som RBM42 som ikke har fått mye oppmerksomhet før.

Kovalski gjennomgikk genomiske data fra pasienter med kreft i bukspyttkjertelen og fant rikelig med RBM42 i celler rike på Myc. Og jo flere RBM42- og Myc-pasienter hadde det, jo verre hadde de det.

Kapring av protein samlebåndet

Kovalski og Ruggero ønsket å vite hvordan RBM42 påvirket Myc-produksjonen.

Som ethvert protein, er Myc laget ved å bruke instruksjonene som er lagret i Myc-genet. I en prosess som kalles transkripsjon, bruker cellen disse instruksjonene for å lage en blåkopi kalt mRNA. I en prosess som kalles translasjon, bruker cellens proteinfabrikker kalt ribosomer dette mRNA til å lage Myc-protein.

Forskerne ble overrasket over det de fant. Da de forstyrret RBM42, produserte kreftcellene fortsatt Myc-mRNA, men sluttet å produsere Myc-proteinet. Dette antydet at RBM42 bare var involvert i den andre delen av prosessen: translasjonen av mRNA til protein.

Ytterligere eksperimenter viste hvorfor. RBM42 redesignet Myc mRNA-planen for å gjøre den bedre for prosessering av ribosomer. Den målrettet også disse mRNAene til ribosomer - som pumpet ut store mengder Myc. RBM42 sørget for at MYC fikk fortrinnsbehandling fra cellens proteinfabrikker.

"Proteiner som RBM42 og Myc finnes i hver celle, men er normalt reservert," sa Ruggero. "Under kreft så vi at RBM42 oppførte seg veldig annerledes, og kapret ribosomene for å jobbe med disse spesifikke MRNA-ene og gjøre kreftens bud."

Slipp Myc

Forskerne prøvde å forstyrre RBM42 i kreftceller i petriskåler og deretter i mus. I begge tilfeller, når de fjernet RBM42, sluttet ribosomene å lage Myc og bukspyttkjertelsvulstene sluttet å vokse.

"RBM42 ser virkelig ut til å være akilleshælen for noen av de verste kreftformene," sa Ruggero.

Kovalski, Ruggero og deres UCSF-kolleger tror at små molekyler kan gripe inn i denne prosessen, som molekylære drager som blokkerer kreftkanaler.

"Translasjonskontroll fortjener å være front og sentrum i vår innsats for å behandle kreft," sa Kovalski. "Vi har nå en god grunn til å forstyrre de raskest voksende kreftformene og gjøre en forskjell for pasientene."

Kilder: