Blockering av ett protein kan stoppa tillväxten av snabbväxande cancerformer

Blockering av ett protein kan stoppa tillväxten av snabbväxande cancerformer

Att stoppa cellens proteinfabriker från att producera det ökända cancerrelaterade proteinet Myc skulle kunna stoppa utomkontrollerade tumörer.

I decennier har forskare försökt stoppa cancer genom att deaktivera de muterade proteinerna som finns i tumörer. Men många cancerformer lyckas övervinna detta och fortsätter att växa.

Nu tror UCSF-forskare att de kan kasta en skiftnyckel i produktionen av ett nyckeltillväxtrelaterat protein Myc, som frodas i 70 % av alla cancerformer. Till skillnad från vissa andra mål för cancerterapier kan Myc helt enkelt vara farligt på grund av dess överflöd.

I en tidning som publicerades den 4 februari inNaturlig cellbiologiForskare från UC San Francisco beskriver hur man dämpar Myc-nivåer. De upptäckte att ett annat protein som heter RBM42 får cellerna att agera på Myc.

Att störa RBM42 i cancerceller i bukspottkörteln, en av de dödligaste cancerformerna, stoppade dem från att växa. Forskare tror nu att läkemedel kan utvecklas för att göra samma sak för en mängd snabbväxande cancerformer som drivs av MYC. Genom att blockera RBM42 skulle sådana läkemedel effektivt blockera Myc.

Myc är vad vi ser när en cancer är resistent mot vad vi gör för att besegra den. Nu när vi kan se maskinerna som styr mängden Myc kan det äntligen finnas ett sätt att stoppa det. "

Davide Ruggero, PhD, professor i urologi vid UCSF och senior författare till uppsatsen

Varför så mycket Myc?

Myc identifierades först på 1970-talet av UCSF Nobelpristagaren Michael Bishop, MD, och Harold Varmus, MD. De hittade Myc när de studerade cancer orsakad av virus. Myc var ett normalt protein som bara hade en malign roll i cancer. Upptäckten revolutionerade cancerforskning och behandling.

Men till skillnad från andra cancerframkallande faktorer är Krebsmyc inte alltid muterad. Celler producerar Myc oavbrutet för att direkt bli cancerösa utan mutation i Myc-genen. Och patologer använder det som en mikroskopisk markör för snabbväxande cancerformer.

"Alla vet hur viktig Myc är för cancer, men det finns inga läkemedel som blockerar det", säger Joanna Kovalski, PhD, huvudförfattare till tidningen. "Så vi tittade istället på hur Myc faktiskt tillverkas."

Kovalski använde en metod som heter CRISPRI för att leta efter faktorer som påverkade hur mycket MYC som producerades i cancerceller. Förvånande nog pekade experimentet på ett mörkt protein känt som RBM42 som inte har fått mycket uppmärksamhet tidigare.

Kovalski granskade genomiska data från patienter med pankreascancer och fann rikligt med RBM42 i celler rika på Myc. Och ju fler RBM42- och Myc-patienter hade det, desto värre mådde de.

Kapning av proteinets löpande band

Kovalski och Ruggero ville veta hur RBM42 påverkade Myc-produktionen.

Som alla proteiner skapas Myc med hjälp av instruktionerna som lagras i Myc-genen. I en process som kallas transkription använder cellen dessa instruktioner för att skapa en ritning som kallas mRNA. I en process som kallas translation använder cellens proteinfabriker som kallas ribosomer detta mRNA för att göra Myc-protein.

Forskarna blev förvånade över vad de hittade. När de störde RBM42 producerade cancercellerna fortfarande Myc-mRNA men slutade producera Myc-proteinet. Detta antydde att RBM42 endast var involverad i den andra delen av processen: översättningen av mRNA till protein.

Ytterligare experiment visade varför. RBM42 gjorde om Myc mRNA-ritningen för att göra den bättre för bearbetning av ribosomer. Det riktade också dessa mRNA till ribosomerna - som pumpade ut stora mängder Myc. RBM42 säkerställde att MYC fick förmånsbehandling från cellens proteinfabriker.

"Proteiner som RBM42 och Myc finns i varje cell men är normalt reserverade," sa Ruggero. "Under cancer såg vi att RBM42 betedde sig väldigt annorlunda och kapade ribosomerna för att arbeta med dessa specifika MRNA och göra cancerns bud."

Släpp Myc

Forskarna försökte störa RBM42 i cancerceller i petriskålar och sedan i möss. I båda fallen, när de tog bort RBM42, slutade ribosomerna att göra Myc och bukspottkörteltumörerna slutade växa.

"RBM42 verkar verkligen vara akilleshälen för några av de värsta cancerformerna," sa Ruggero.

Kovalski, Ruggero och deras UCSF-kollegor tror att små molekyler kan ingripa i denna process, som molekylära drakar som stör cancerkanalerna.

"Translationskontroll förtjänar att stå i centrum i våra ansträngningar att behandla cancer," sa Kovalski. "Vi har nu en stor anledning att störa de snabbast växande cancerformerna och göra skillnad för patienterna."

Källor: