Die erste Ressource ihrer Art, die entwickelt wurde, um Menschen mit einem genetischen Risiko für erhöhtes „schlechtes“ Cholesterin zu identifizieren

Ein internationales Team unter der Leitung eines Wissenschaftlers der University of Pittsburgh School of Medicine hat eine einzigartige Ressource geschaffen, um Personen mit einem genetischen Risiko für erhöhtes „schlechtes“ Cholesterin zu identifizieren – eine Hauptursache für Herzerkrankungen.

Heute veröffentlicht in Wissenschaft, Diese Ressource kann Ärzten dabei helfen, das Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko des Patienten vorherzusagen und so Zeit für Prävention und frühzeitige Behandlung zu gewinnen.

Herzerkrankungen bleiben die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und fordern jedes Jahr fast 700.000 Todesopfer. Während Ernährung und Bewegung eine Rolle spielen, wird das Risiko einer Herzerkrankung größtenteils durch die genetische Veranlagung für die Ansammlung von wachsartigem Plaque in den Arterien bestimmt, die das Herz mit Blut versorgen. Diese Veranlagung entsteht durch geringfügige Variationen im Gen, das den Rezeptor für ein klebriges Molekül kodiert, das als LDL oder Lipoprotein niedriger Dichte bekannt ist und allgemein als schlechtes Cholesterin bezeichnet wird.

Selbst bei normalen LDL-Werten besteht bei einer Person aufgrund krankheitsverursachender Varianten des LDL-Rezeptors möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt. Durch die Identifizierung schädlicher LDL-Rezeptorvarianten können Ärzte frühzeitig eine vorbeugende Behandlung einleiten und Risiken mindern.“

Frederick Roth, Ph.D., leitender Autor, Professor und Lehrstuhl für Computer- und Systembiologie an der Pitt

In gesunden Blutgefäßen fungiert LDL als Shuttle und transportiert Teile des „guten“ Cholesterins – ein wesentlicher Bestandteil der Zellmembranen, der auch für die Nahrungsverdauung und die Produktion von Hormonen und Vitaminen, einschließlich Vitamin D, wichtig ist. Allerdings können genetische Mutationen, die die Menge oder Effizienz des LDL-Rezeptors verringern, zu schädlich hohen LDL-Werten führen.

Während moderne Gensequenzierungstechnologien innerhalb von Stunden den gesamten genetischen Code einer Person aus einer kleinen Gewebeprobe lesen und entschlüsseln können, ist die Interpretation einer so großen Datenmenge eine Herausforderung, insbesondere da die funktionellen Auswirkungen der meisten Variationen im LDL-Rezeptor-Gen bisher unbekannt waren.

In ihrer neuen Arbeit klassifizierten Roth und sein Team fast 17.000 Modifikationen des LDL-Rezeptor-Gens zusammen mit den entsprechenden Veränderungen in der LDL-Rezeptor-Proteinstruktur. Die resultierende Tabelle misst jede Proteinvariante anhand ihres Wirkmechanismus und ihres Einflusses auf die LDL-Clearance-Effizienz und bietet Ärzten potenziell umsetzbare Erkenntnisse über das Risiko ihrer Patienten für einen erhöhten LDL-Wert.

„In der Klinik werden ständig neue, nicht klassifizierte Varianten beobachtet, und wir verfügen oft nicht über die Beweise, die wir für die Patientenversorgung benötigen“, sagte der Co-Autor der Studie, Dan Roden, MD, ein klinischer Wissenschaftler am Vanderbilt University Medical Center. „Diese Varianten-Auswirkungs-Scores haben das Potenzial, die Zahl der Diagnosen eines familiären hohen Cholesterinspiegels bei Personen mit nicht klassifizierten Varianten um den Faktor zehn zu erhöhen.“

Diese cholesterinspezifische Anstrengung ist Teil einer umfassenderen, von Roth mitbegründeten Forschungsgemeinschaftsinitiative zur Kartierung der funktionellen Auswirkungen genetischer Varianten bei Erbkrankheiten, genannt Atlas of Variant Effects Alliance, zu der inzwischen mehr als 500 Wissenschaftler aus 50 Ländern gehören, die alle an der Erstellung ähnlich umfassender Karten arbeiten, um Genvarianten zu bewerten, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko vieler Krankheiten in großem Maßstab beeinflussen.

Ähnlich wie die Identifizierung von Mutationen im BRCA1-Brustkrebs-Gen viele Leben gerettet hat, indem das Krebsrisiko früh genug für die Prävention vorhergesagt wurde, hoffen die Autoren, dass diese Ressource ein leistungsstarkes klinisches Diagnoseinstrument für Herzerkrankungen bieten wird.

Die Studie identifizierte auch eine Untergruppe von LDL-Rezeptorvarianten, bei denen die Fähigkeit zur Aufnahme von LDL durch hohe Mengen an Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), einem größeren Vorläufer von LDL, gehemmt wurde. „Der Einfluss von VLDL auf die LDL-Aufnahme war ein unerwartetes Ergebnis. Wir freuen uns darauf, dies weiter zu untersuchen und mögliche Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit zu verstehen“, sagte Hauptautor Daniel Tabet, Ph.D., von der University of Toronto.

Wichtige experimentelle Arbeiten wurden von Co-Autorin Atina Coté, Ph.D., am Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Sinai Health in Toronto, geleitet. Zu den weiteren Autoren gehörten Calum MacRae, MD, Ph.D., ein klinischer Wissenschaftler am Brigham and Women’s Hospital, der bei der Konzeption der Studie mitgewirkt hat, und Megan Lancaster, MD Ph.D., von VUMC, die dabei geholfen hat, die Daten mit Herzmerkmalen in einer großen menschlichen Kohorte in Beziehung zu setzen.

Diese Forschung wurde im Rahmen des Multi-Site-CardioVar-Zentrums durchgeführt, das vom National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) der National Institutes of Health (NIH; Zuschuss HL164675) unterstützt wird; vom NIH National Human Genome Research Institute (NHGRI) über die Centre of Excellence in Genomic Science Initiative (Zuschuss HG010461); und von der One Brave Idea Initiative (gemeinsam finanziert von der American Heart Association, Verily Life Sciences LLC und Astra-Zeneca, Inc.); Kanada-Stiftung für Innovation; Zuschuss der Canadian Institutes of Health Research Foundation; und das Canada Excellence Research Chairs Program.

Quellen: