Die gezielte Behandlung des CSE-Enzyms könnte neue Wege für die Behandlung von Alzheimer eröffnen

Die gezielte Behandlung des CSE-Enzyms könnte neue Wege für die Behandlung von Alzheimer eröffnen

Wissenschaftler von Johns Hopkins Medicine sagen, dass die Ergebnisse einer neuen, von den National Institutes of Health finanzierten Studie die Bemühungen vorantreiben, ein neues Ziel für die Alzheimer-Krankheit zu nutzen: ein Protein, das ein wichtiges Gas im Gehirn produziert.

An gentechnisch veränderten Mäusen durchgeführte Experimente belegen, dass das Protein Cystathionin-γ-Lyase oder CSE – das normalerweise dafür bekannt ist, Schwefelwasserstoffgas zu produzieren, das für den üblen Geruch fauler Eier verantwortlich ist – für die Gedächtnisbildung von entscheidender Bedeutung ist, sagt Bindu Paul, MS, Ph.D., außerordentlicher Professor für Pharmakologie, Psychiatrie und Neurowissenschaften an der Johns Hopkins University School of Medicine, der die Studie leitete.

Die neue Studie wurde am 26. Dezember veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaftenwurden entwickelt, um die grundlegende Biologie des Proteins und seinen Wert als neues Ziel für Medikamente besser zu verstehen, die die Expression von CSE bei Menschen steigern, um dabei zu helfen, Gehirnzellen gesund zu halten und neurodegenerative Erkrankungen zu verlangsamen.

Frühere Studien hätten darauf hingewiesen, dass Schwefelwasserstoff die Neuronen von Mäusen beschütze, sagt Paul. Da das Gas jedoch in hohen Dosen giftig ist und daher für die direkte Verwendung im Gehirn nicht sicher ist, müssen Forscher besser verstehen, wie sie die in Neuronen vorhandenen unendlich geringen Konzentrationen dieses Gases sicher aufrecht erhalten können, sagen die Wissenschaftler.

Die neue Arbeit zeigt, dass gentechnisch veränderte Mäuse, denen das CSE-Enzym fehlt, Gedächtnis- und Lernverlust erleiden und erhöhten oxidativen Stress, DNA-Schäden und eine beeinträchtigte Integrität der Blut-Hirn-Schranke aufweisen – Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit, sagt Paul, der entsprechende Autor der Studie.

Diese jüngsten Experimente gingen aus einem Bericht aus dem Labor von Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., emeritierter Professor für Neurowissenschaften, Pharmakologie und Psychiatrie, aus dem Jahr 2014 hervor, in dem gezeigt wurde, dass CSE die Gehirngesundheit bei Mäusen mit Huntington-Krankheit fördert. Zu diesem Zweck verwendeten Wissenschaftler gentechnisch veränderte Mäuse, denen das CSE-Protein fehlte, das ursprünglich im Jahr 2008 erzeugt wurde, als sich herausstellte, dass CSE für die Gefäßfunktion und die Blutdruckregulierung wichtig ist. Im Jahr 2021 zeigte das Team, dass CSE bei Mäusen mit Alzheimer nicht funktionierte und dass winzige Mengen an Schwefelwasserstoffinjektionen zum Schutz der Gehirngesundheit beitrugen.

Diese früheren Studien wurden jedoch an gentechnisch veränderten Mäusen mit anderen Mutationen durchgeführt, von denen bekannt ist, dass sie neurodegenerative Erkrankungen verursachen, und konzentrierten sich nicht auf CSE als solche.

„Diese jüngste Arbeit zeigt, dass CSE allein eine wichtige Rolle bei der kognitiven Funktion spielt und einen neuen Weg für Behandlungspfade bei der Alzheimer-Krankheit bieten könnte“, sagt Mitautor Snyder, der 2023 von der medizinischen Fakultät der Johns Hopkins University in den Ruhestand ging.

Unter Verwendung der gleichen Linie von Mäusen ohne CSE aus der Studie von 2008 verglichen die Wissenschaftler in dieser aktuellen Studie das räumliche Gedächtnis (Fähigkeit, sich Anweisungen zu merken und Hinweisen zu folgen) bei Mäusen mit CSE-Mangel und bei normalen Mäusen.

In den Experimenten platzierten Wissenschaftler Mäuse auf einer Plattform, die als Barnes-Labyrinth bekannt ist, wo die Mäuse lernten, Schutz zu suchen, wenn ein helles Licht erschien. Im Alter von zwei Monaten mieden sowohl die Mäuse ohne CSE als auch die normalen Mäuse das helle Licht und fanden den Unterschlupf stets innerhalb von drei Minuten. Im Alter von sechs Monaten waren diese CSE-fehlenden Mäuse jedoch nicht in der Lage, den Fluchtweg zu finden, während dies bei normalen sechs Monate alten Mäusen weiterhin der Fall war.

„Der Rückgang des räumlichen Gedächtnisses weist auf einen fortschreitenden Beginn einer neurodegenerativen Erkrankung hin, die wir auf den CSE-Verlust zurückführen können“, sagt Erstautorin Suwarna Chakraborty, eine Forscherin in Pauls Labor.

Störungen bei der Bildung neuer Neuronen in der Hippocampus-Region des Gehirns (entscheidend für Lernen und Gedächtnis) gelten den Wissenschaftlern zufolge als ein Kennzeichen neurodegenerativer Erkrankungen. Mithilfe biochemischer und analytischer Techniken stellten die Forscher fest, dass neurogenesebezogene Proteine ​​bei Mäusen ohne CSE im Vergleich zu normalen Mäusen seltener oder gar nicht exprimiert wurden.

Anschließend untersuchten die Wissenschaftler mithilfe leistungsstarker Elektronenmikroskope die Gehirne von Mäusen mit CSE-Mangel und fanden große Risse in den Blutgefäßen, was darauf hindeutet, dass sie eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke erlitten hatten, ein weiteres Symptom, das bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit auftritt. Darüber hinaus hatten neue Neuronen Schwierigkeiten, in die Hippocampus-Region zu wandern, wo sie normalerweise bei der Bildung neuer Erinnerungen helfen würden.

„Die Mäuse, denen CSE fehlte, waren auf mehreren Ebenen beeinträchtigt, was mit den Symptomen korrelierte, die wir bei der Alzheimer-Krankheit sehen“, sagt Co-Erstautor Sunil Jamuna Tripathi, ein Forscher in Pauls Labor.

Nach Angaben der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten leiden mehr als 6 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten an der Alzheimer-Krankheit, und die Prävalenz nimmt zu. Bisher gibt es keine Heilmittel oder Behandlungen, die nachweislich das Fortschreiten der Krankheit dauerhaft verlangsamen. Die Nutzung von CSE und seiner Produktion von Schwefelwasserstoff könnte ein Weg für therapeutischen Nutzen sein, sagen die Wissenschaftler.

Die finanzielle Unterstützung für diese Forschung wurde von den National Institutes of Health (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778) und dem Verteidigungsministerium bereitgestellt (HT94252310443), die American Heart Association, die AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, die Solve ME/CFS Initiative, der Catalyst Award der Johns Hopkins University, die Valor Foundation, die Wick Foundation, der Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BX005976), das Louis Stokes Cleveland Department of Medical Affairs Veterans Center, die Mary Alice Smith Funds for Neuropsychiatry Research, die Lincoln Neurotherapeutics Research Fund, der Gordon and Evie Safran Neuropsychiatry Fund; und der Leonard Krieger Fund der Cleveland Foundation.

Zu den weiteren Wissenschaftlern, die zu dieser Arbeit beigetragen haben, gehören neben Paul, Snyder, Chakraborty und Tripathi auch Richa Tyagi und Benjamin Orsburn von Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller und Andrew Pieper von der Case Western University; Thibaut Vignane und Milos Filipovic vom Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften, Deutschland; Sudarshana Sharma vom Hollings Cancer Center; Bobby Thomas vom Darby Children’s Research Institute und der Medical University of South Carolina sowie Zachary Weil und Randy Nelson von der West Virginia University School of Medicine.

Quellen: