Studie wirft neues Licht auf die Rolle des NSUN2-Proteins bei Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz

Studie wirft neues Licht auf die Rolle des NSUN2-Proteins bei Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz

Eine aktuelle Studie veröffentlicht in Maschinenbau hat neues Licht auf die Rolle des Proteins NSUN2 bei der Entstehung von Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz geworfen. Die von einem Team der Harbin Medical University durchgeführte Forschung zeigt, dass NSUN2, ein Mitglied der NOL1/NOP2/Sun-Domänenfamilie, durch die Aktivierung der LARP1-GATA4-Achse erheblich zur pathologischen Herzhypertrophie beiträgt und möglicherweise ein neues therapeutisches Ziel für Herzinsuffizienz bietet.

Die Studie begann mit der Beobachtung, dass die NSUN2-Expressionsniveaus sowohl in menschlichen Herzen mit Herzinsuffizienz (HF) als auch in Mäuseherzen, die einer durch transversale Aortenverengung (TAC) und Angiotensin II (Ang II)-Behandlung hervorgerufenen Hypertrophie ausgesetzt waren, signifikant erhöht waren. Dieser Befund veranlasste die Forscher, die spezifische Funktion von NSUN2 bei Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz zu untersuchen. Durch eine Reihe von Experimenten mit kardiomyozytenspezifischem Knockout und Überexpression von NSUN2 entdeckte das Team, dass NSUN2 eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Herzfunktion und -struktur spielt.

In ihren Experimenten fanden die Forscher heraus, dass der kardiomyozytenspezifische Knockout von NSUN2 die bei TAC-behandelten Mäusen beobachtete verringerte Herzauswurffraktion (EF) und fraktionierte Verkürzung (FS) abschwächte und gleichzeitig das Verhältnis von Herzgewicht zu Schienbeinlänge (HW/TL) verringerte. Umgekehrt führte die herzspezifische Überexpression von NSUN2 zu einem ausgeprägten Umbau des Herzens, der durch erhöhtes hypertrophes Wachstum, Herzfibrose und einen signifikanten Rückgang von EF und FS gekennzeichnet war. Diese Ergebnisse verdeutlichen die schädlichen Auswirkungen der NSUN2-Überexpression auf die Herzfunktion und -struktur.

Mechanistisch gesehen ergab die Studie, dass NSUN2 eine 5-Methylcytosin (m5C)-Modifikation des La-verwandten Proteins 1 (LARP1) induziert und dadurch dessen mRNA-Stabilität erhöht. Dieser Prozess wird durch das Y-Box-Bindungsprotein 1 (YBX1) vermittelt. Das stabilisierte LARP1 interagiert dann mit dem GATA-Bindungsprotein 4 (GATA4) mRNA, verhindert deren Abbau und fördert letztendlich einen pro-hypertrophen Phänotyp. Um diesen Weg zu validieren, führten die Forscher RNA-Immunpräzipitationstests (RIP) durch und stellten fest, dass LARP1 direkt an bindet GATA4 mRNA, die sie vor dem Abbau schützt.

Zur weiteren Unterstützung dieses Mechanismus zeigten die Forscher die Stummschaltung LARP1 teilweise abgeschwächte TAC-induzierte Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz. In ähnlicher Weise kam es bei Mäusen mit NSUN2-Überexpression zu einem Abbau von LARP1 reduzierte die hypertrophe Reaktion erheblich, was durch eine verminderte Expression von hypertrophen Markern wie ANP und BNP belegt wurde. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der NSUN2/LARP1/GATA4-Achse bei der Vermittlung von Herzhypertrophie.

Die Studie untersuchte auch die umfassenderen Auswirkungen der NSUN2-Regulierung auf die Herzgesundheit. Durch die Analyse von RNA-Sequenzierungsdaten identifizierten die Forscher zahlreiche Gene mit veränderter Expression als Reaktion auf NSUN2-Aktivität, von denen viele an Signalwegen im Zusammenhang mit Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz beteiligt sind. Diese umfassende Analyse bietet ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen, die den Auswirkungen von NSUN2 auf die Herzfunktion zugrunde liegen.

Die Studie veröffentlicht in Maschinenbau bietet wertvolle Einblicke in die Rolle von NSUN2 bei Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz. Durch die Aufklärung der NSUN2/LARP1/GATA4-Achse erweitert die Studie nicht nur unser Verständnis der molekularen Grundlagen dieser Erkrankungen, sondern hebt auch NSUN2 als potenzielles therapeutisches Ziel für die Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz hervor. Zukünftige Forschung könnte sich auf die Erforschung des therapeutischen Potenzials der gezielten Bekämpfung von NSUN2 und seinen nachgeschalteten Signalwegen konzentrieren, um die Herzhypertrophie zu mildern und die Herzfunktion zu verbessern.

Quellen: