Насочването към ензима CSE може да отвори нови пътища за лечение на болестта на Алцхаймер

Насочването към ензима CSE може да отвори нови пътища за лечение на болестта на Алцхаймер

Учени от Johns Hopkins Medicine казват, че резултатите от ново проучване, финансирано от Националния институт по здравеопазване, насърчават усилията за използване на нова цел за болестта на Алцхаймер: протеин, който произвежда важен газ в мозъка.

Експерименти, проведени върху генетично модифицирани мишки, показват, че протеинът цистатионин γ-лиаза или CSE - обикновено известен с производството на сероводороден газ, отговорен за неприятната миризма на развалени яйца - е от решаващо значение за формирането на паметта, казва Бинду Пол, MS, Ph.D., доцент по фармакология, психиатрия и невронауки в Johns Hopkins University School of Медицина, който ръководи проучването.

Новото проучване е публикувано на 26 декемвриСборник на Националната академия на наукитеса предназначени да разберат по-добре основната биология на протеина и неговата стойност като нова цел за лекарства, които увеличават експресията на CSE при хора, за да помогнат за поддържането на мозъчните клетки здрави и да забавят невродегенеративните заболявания.

Предишни проучвания показват, че сероводородът защитава невроните на мишките, казва Пол. Но тъй като газът е токсичен във високи дози и следователно не е безопасен за директна употреба в мозъка, изследователите трябва да разберат по-добре как безопасно да поддържат безкрайно малките концентрации на този газ, присъстващи в невроните, казват учените.

Новата работа показва, че генетично модифицираните мишки, лишени от ензима CSE, страдат от загуба на памет и учене и имат повишен оксидативен стрес, увреждане на ДНК и нарушена цялост на кръвно-мозъчната бариера - отличителни белези на болестта на Алцхаймер, казва Пол, съответният автор на изследването.

Тези скорошни експерименти произтичат от доклад от 2014 г. от лабораторията на д-р Соломон Снайдер, д-р, доктор по философия, почетен професор по неврология, фармакология и психиатрия, показващ, че CSE насърчава здравето на мозъка при мишки с болестта на Хънтингтън. За да направят това, учените са използвали генетично модифицирани мишки, на които липсва протеинът CSE, който първоначално е създаден през 2008 г., когато се оказва, че CSE е важен за съдовата функция и регулирането на кръвното налягане. През 2021 г. екипът показа, че CSE не работи при мишки с Алцхаймер и че малки количества инжекции с водороден сулфид помагат за защита на здравето на мозъка.

Въпреки това, тези предишни проучвания са проведени върху генетично модифицирани мишки с други мутации, за които е известно, че причиняват невродегенеративни заболявания и не се фокусират върху CSE като такъв.

„Тази неотдавнашна работа показва, че CSE сам по себе си играе важна роля в когнитивната функция и може да осигури нов път за пътища за лечение на болестта на Алцхаймер“, казва съавторът Снайдер, който се пенсионира от Медицинския факултет на университета Джон Хопкинс през 2023 г.

Използвайки една и съща линия мишки с дефицит на CSE от проучването от 2008 г., учените в това настоящо проучване сравняват пространствената памет (способност за запомняне на инструкции и следване на сигнали) при мишки с дефицит на CSE и нормални мишки.

В експериментите учените поставиха мишки на платформа, известна като лабиринт на Барнс, където мишките се научиха да търсят подслон, когато се появи ярка светлина. На два месеца мишките без CSE и нормалните мишки избягват ярка светлина и винаги намират подслон в рамките на три минути. Въпреки това, на шестмесечна възраст, тези CSE-дефицитни мишки не успяха да намерят пътя за бягство, докато нормалните шестмесечни мишки продължиха да го правят.

„Намаляването на пространствената памет показва прогресивно начало на невродегенеративно заболяване, което можем да отдадем на загубата на CSE“, казва водещият автор Суварна Чакраборти, изследовател в лабораторията на Пол.

Нарушенията в образуването на нови неврони в областта на хипокампуса на мозъка (от решаващо значение за ученето и паметта) се считат за отличителен белег на невродегенеративните заболявания, според учените. Използвайки биохимични и аналитични техники, изследователите установиха, че свързаните с неврогенезата протеини се експресират по-рядко или изобщо не се експресират при мишки без CSE в сравнение с нормалните мишки.

След това учените използваха мощни електронни микроскопи, за да изследват мозъците на мишки с дефицит на CSE и откриха големи разкъсвания в кръвоносните съдове, което предполага, че те са претърпели увреждане на кръвно-мозъчната бариера, друг симптом, често срещан при хората с болестта на Алцхаймер. В допълнение, новите неврони са имали затруднения при мигрирането към областта на хипокампуса, където обикновено биха помогнали за формирането на нови спомени.

„Мишките без CSE са били увредени на множество нива, което корелира със симптомите, които виждаме при болестта на Алцхаймер“, казва съавторът Сунил Джамуна Трипати, изследовател в лабораторията на Пол.

Според Центровете за контрол и превенция на заболяванията в САЩ повече от 6 милиона души в Съединените щати имат болестта на Алцхаймер и разпространението нараства. Към днешна дата няма лекове или лечения, за които е доказано, че трайно забавят прогресията на заболяването. Използването на CSE и неговото производство на сероводород може да бъде начин за терапевтична полза, казват учените.

Финансовата подкрепа за това изследване е осигурена от Националните здравни институти (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778) и Министерството на Отбраната (HT94252310443), Американската сърдечна асоциация, Инициативата AHA-Allen за здравето на мозъка и когнитивните увреждания, Инициативата Solve ME/CFS, Catalyst Award на университета Johns Hopkins, Valor Foundation, Wick Foundation, Награда за заслуги на Министерството на ветераните (I01BX005976), Louis Stokes Cleveland Department of Medical Affairs Център за ветерани, фондовете на Мери Алис Смит за невропсихиатрични изследвания, фондът за невротерапевтични изследвания на Линкълн, фондът за невропсихиатрия на Гордън и Еви Сафран; и Фондът на Леонард Кригер на Фондация Кливланд.

В допълнение към Пол, Снайдер, Чакраборти и Трипати, други учени, допринесли за тази работа, включват Рича Тяги и Бенджамин Орсбърн от Джон Хопкинс; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller и Andrew Pieper от Case Western University; Тибо Винян и Милош Филипович от Института за аналитични науки Лайбниц, Германия; Сударшана Шарма от раковия център в Холингс; Боби Томас от Детския изследователски институт Дарби и Медицинския университет на Южна Каролина и Закари Уейл и Ранди Нелсън от Медицинския факултет на университета в Западна Вирджиния.

източници: