Målretning mod CSE-enzymet kan åbne nye veje til behandling af Alzheimers sygdom

Målretning mod CSE-enzymet kan åbne nye veje til behandling af Alzheimers sygdom

Forskere ved Johns Hopkins Medicine siger, at resultater fra en ny undersøgelse finansieret af National Institutes of Health fremmer indsatsen for at udnytte et nyt mål for Alzheimers sygdom: et protein, der producerer en vigtig gas i hjernen.

Eksperimenter udført på genetisk modificerede mus viser, at proteinet cystathionin γ-lyase eller CSE - normalt kendt for at producere hydrogensulfidgas, der er ansvarlig for den dårlige lugt af rådne æg - er afgørende for hukommelsesdannelse, siger Bindu Paul, MS, Ph.D., lektor i farmakologi, psykiatrien, psykiatristudiet og psykiatrien ved John School of Medicine.

Den nye undersøgelse blev offentliggjort den 26. decemberProceedings of the National Academy of Sciencesblev designet til bedre at forstå proteinets grundlæggende biologi og dets værdi som et nyt mål for lægemidler, der øger ekspressionen af ​​CSE hos mennesker for at hjælpe med at holde hjerneceller sunde og langsomme neurodegenerative sygdomme.

Tidligere undersøgelser har antydet, at svovlbrinte beskytter neuronerne hos mus, siger Paul. Men fordi gassen er giftig i høje doser og derfor ikke er sikker til direkte brug i hjernen, er forskerne nødt til bedre at forstå, hvordan man sikkert kan opretholde de uendelige små koncentrationer af denne gas, der er til stede i neuroner, siger forskerne.

Det nye arbejde viser, at gensplejsede mus, der mangler CSE-enzymet, lider af hukommelses- og indlæringstab og har øget oxidativt stress, DNA-skader og svækket blod-hjernebarriere-integritet - kendetegn ved Alzheimers sygdom, siger Paul, undersøgelsens tilsvarende forfatter.

Disse nylige eksperimenter voksede ud af en rapport fra 2014 fra laboratoriet af Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., professor emeritus i neurovidenskab, farmakologi og psykiatri, der viser, at CSE fremmer hjernens sundhed hos mus med Huntingtons sygdom. For at gøre dette brugte forskerne gensplejsede mus, der manglede CSE-proteinet, som oprindeligt blev skabt i 2008, da det viste sig, at CSE var vigtigt for vaskulær funktion og blodtryksregulering. I 2021 viste holdet, at CSE ikke virkede hos mus med Alzheimers, og at små mængder hydrogensulfid-injektioner hjalp med at beskytte hjernens sundhed.

Disse tidligere undersøgelser blev imidlertid udført på genetisk modificerede mus med andre mutationer, der vides at forårsage neurodegenerative sygdomme og fokuserede ikke på CSE som sådan.

"Dette nylige arbejde viser, at CSE alene spiller en vigtig rolle i kognitiv funktion og kan give en ny vej til behandlingsveje i Alzheimers sygdom," siger medforfatter Snyder, som trak sig tilbage fra Johns Hopkins University School of Medicine i 2023.

Ved at bruge den samme linje af CSE-deficiente mus fra 2008-undersøgelsen sammenlignede forskere i denne aktuelle undersøgelse rumlig hukommelse (evne til at huske instruktioner og følge signaler) i CSE-deficiente mus og normale mus.

I eksperimenterne placerede videnskabsmænd mus på en platform kendt som en Barnes-labyrint, hvor musene lærte at søge ly, når et stærkt lys dukkede op. Ved to måneders alderen undgik både musene uden CSE og de normale mus stærkt lys og fandt altid ly inden for tre minutter. Men i seks måneders alderen var disse mus med CSE-mangel ikke i stand til at finde flugtvejen, mens normale seks måneder gamle mus fortsatte med det.

"Nedgangen i rumlig hukommelse indikerer en progressiv begyndelse af en neurodegenerativ sygdom, som vi kan tilskrive CSE-tab," siger hovedforfatter Suwarna Chakraborty, en forsker i Pauls laboratorium.

Forstyrrelser i dannelsen af ​​nye neuroner i hippocampus-regionen af ​​hjernen (afgørende for indlæring og hukommelse) betragtes ifølge forskerne som et kendetegn for neurodegenerative sygdomme. Ved hjælp af biokemiske og analytiske teknikker fandt forskerne ud af, at neurogenese-relaterede proteiner blev udtrykt sjældnere eller slet ikke i mus uden CSE sammenlignet med normale mus.

Forskere brugte derefter kraftige elektronmikroskoper til at undersøge hjernen på mus med CSE-mangel og fandt store rifter i blodkarrene, hvilket tyder på, at de havde lidt skade på blod-hjerne-barrieren, et andet symptom, der er almindeligt for mennesker med Alzheimers sygdom. Derudover havde nye neuroner svært ved at migrere til hippocampus-regionen, hvor de normalt ville være med til at danne nye minder.

"Musene, der manglede CSE, var svækket på flere niveauer, hvilket korrelerede med de symptomer, vi ser ved Alzheimers sygdom," siger medforfatter Sunil Jamuna Tripathi, en forsker i Pauls laboratorium.

Ifølge U.S. Centers for Disease Control and Prevention har mere end 6 millioner mennesker i USA Alzheimers sygdom, og forekomsten er stigende. Til dato er der ingen kure eller behandlinger, der har vist sig at bremse udviklingen af ​​sygdommen permanent. Udnyttelse af CSE og dets produktion af svovlbrinte kunne være en vej til terapeutisk fordel, siger forskerne.

Økonomisk støtte til denne forskning blev ydet af National Institutes of Health (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS1301683, NS133683 og forsvarsafdelingen,6 (HT94252310443), American Heart Association, AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, Solve ME/CFS Initiative, Johns Hopkins University Catalyst Award, Valor Foundation, Wick Foundation, Department of Veterans Affairs Merit Award (I01B6X0059) Louisiana Department of Veterans Medical Affairs (I01B6X0059) Center, Mary Alice Smith Funds for Neuropsychiatry Research, Lincoln Neurotherapeutics Research Fund, Gordon og Evie Safran Neuropsychiatry Fund; og Leonard Krieger Fund fra Cleveland Foundation.

Ud over Paul, Snyder, Chakraborty og Tripathi er andre videnskabsmænd, der har bidraget til dette arbejde, Richa Tyagi og Benjamin Orsburn fra Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller og Andrew Pieper fra Case Western University; Thibaut Vignane og Milos Filipovic fra Leibniz Institute for Analytical Sciences, Tyskland; Sudarshana Sharma fra Hollings Cancer Center; Bobby Thomas fra Darby Children's Research Institute og Medical University of South Carolina og Zachary Weil og Randy Nelson fra West Virginia University School of Medicine.

Kilder: