Dirigirse a la enzima CSE podría abrir nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Dirigirse a la enzima CSE podría abrir nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Los científicos de Johns Hopkins Medicine dicen que los resultados de un nuevo estudio financiado por los Institutos Nacionales de Salud avanzan los esfuerzos para explotar un nuevo objetivo para la enfermedad de Alzheimer: una proteína que produce un gas importante en el cerebro.

Los experimentos realizados en ratones genéticamente modificados muestran que la proteína cistationina γ-liasa, o CSE, normalmente conocida por producir gas de sulfuro de hidrógeno, responsable del mal olor de los huevos podridos, es crucial para la formación de la memoria, dice Bindu Paul, MS, Ph.D., profesor asociado de farmacología, psiquiatría y neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, quien dirigió el estudio.

El nuevo estudio fue publicado el 26 de diciembre.Actas de la Academia Nacional de Cienciasfueron diseñados para comprender mejor la biología básica de la proteína y su valor como un nuevo objetivo para medicamentos que aumentan la expresión de CSE en humanos para ayudar a mantener las células cerebrales sanas y frenar las enfermedades neurodegenerativas.

Estudios anteriores han sugerido que el sulfuro de hidrógeno protege las neuronas de los ratones, dice Paul. Pero debido a que el gas es tóxico en dosis altas y, por lo tanto, no es seguro para su uso directo en el cerebro, los investigadores necesitan comprender mejor cómo mantener de manera segura las concentraciones infinitesimales de este gas presentes en las neuronas, dicen los científicos.

El nuevo trabajo muestra que los ratones genéticamente modificados que carecen de la enzima CSE sufren pérdida de memoria y aprendizaje y tienen un mayor estrés oxidativo, daño en el ADN y deterioro de la integridad de la barrera hematoencefálica, características distintivas de la enfermedad de Alzheimer, dice Paul, el autor correspondiente del estudio.

Estos experimentos recientes surgieron de un informe de 2014 del laboratorio de Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., profesor emérito de neurociencia, farmacología y psiquiatría, que muestra que la EEC promueve la salud cerebral en ratones con enfermedad de Huntington. Para ello, los científicos utilizaron ratones genéticamente modificados que carecían de la proteína CSE, que se creó originalmente en 2008 cuando se supo que la CSE era importante para la función vascular y la regulación de la presión arterial. En 2021, el equipo demostró que la CSE no funcionó en ratones con Alzheimer y que pequeñas cantidades de inyecciones de sulfuro de hidrógeno ayudaron a proteger la salud del cerebro.

Sin embargo, estos estudios previos se realizaron en ratones genéticamente modificados con otras mutaciones que se sabe que causan enfermedades neurodegenerativas y no se centraron en la EEC como tal.

"Este trabajo reciente muestra que la EEC por sí sola desempeña un papel importante en la función cognitiva y puede proporcionar una nueva vía para las vías de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer", afirma el coautor Snyder, que se jubiló de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en 2023.

Utilizando la misma línea de ratones con deficiencia de CSE del estudio de 2008, los científicos de este estudio actual compararon la memoria espacial (capacidad de recordar instrucciones y seguir señales) en ratones con deficiencia de CSE y ratones normales.

En los experimentos, los científicos colocaron ratones en una plataforma conocida como laberinto de Barnes, donde los ratones aprendieron a buscar refugio cuando aparecía una luz brillante. A los dos meses de edad, tanto los ratones sin ECE como los normales evitaban la luz brillante y siempre encontraban refugio en tres minutos. Sin embargo, a los seis meses de edad, estos ratones con deficiencia de CSE no pudieron encontrar la ruta de escape, mientras que los ratones normales de seis meses continuaron haciéndolo.

"La disminución de la memoria espacial indica la aparición progresiva de una enfermedad neurodegenerativa que podemos atribuir a la pérdida de CSE", dice la autora principal, Suwarna Chakraborty, investigadora del laboratorio de Paul.

Según los científicos, las alteraciones en la formación de nuevas neuronas en la región del hipocampo del cerebro (crucial para el aprendizaje y la memoria) se consideran una característica distintiva de las enfermedades neurodegenerativas. Utilizando técnicas bioquímicas y analíticas, los investigadores descubrieron que las proteínas relacionadas con la neurogénesis se expresaban con menos frecuencia o no se expresaban en absoluto en ratones sin CSE en comparación con los ratones normales.

Luego, los científicos utilizaron potentes microscopios electrónicos para examinar los cerebros de ratones con deficiencia de CSE y encontraron grandes desgarros en los vasos sanguíneos, lo que sugiere que habían sufrido daños en la barrera hematoencefálica, otro síntoma común en las personas con la enfermedad de Alzheimer. Además, las nuevas neuronas tenían dificultades para migrar a la región del hipocampo, donde normalmente ayudarían a formar nuevos recuerdos.

"Los ratones que carecían de CSE presentaban alteraciones en múltiples niveles, lo que se correlacionaba con los síntomas que vemos en la enfermedad de Alzheimer", dice el coautor Sunil Jamuna Tripathi, investigador del laboratorio de Paul.

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., más de 6 millones de personas en Estados Unidos padecen la enfermedad de Alzheimer y la prevalencia está aumentando. Hasta la fecha, no existen curas ni tratamientos que se haya demostrado que reduzcan permanentemente la progresión de la enfermedad. Los científicos afirman que aprovechar la CSE y su producción de sulfuro de hidrógeno podría ser una vía para obtener beneficios terapéuticos.

El apoyo financiero para esta investigación fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778) y el Departamento de Defensa. (HT94252310443), la American Heart Association, la AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, la Solve ME/CFS Initiative, el Johns Hopkins University Catalyst Award, la Valor Foundation, la Wick Foundation, el Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BX005976), el Louis Stokes Cleveland Department of Medical Affairs Veterans Center, los Mary Alice Smith Funds for Neuropsychiatry Research, el Lincoln Fondo de Investigación Neuroterapéutica, Fondo de Neuropsiquiatría Gordon y Evie Safran; y el Fondo Leonard Krieger de la Fundación Cleveland.

Además de Paul, Snyder, Chakraborty y Tripathi, otros científicos que contribuyeron a este trabajo incluyen a Richa Tyagi y Benjamin Orsburn de Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller y Andrew Pieper de la Universidad Case Western; Thibaut Vignane y Milos Filipovic del Instituto Leibniz de Ciencias Analíticas, Alemania; Sudarshana Sharma del Centro Oncológico Hollings; Bobby Thomas del Instituto de Investigación Infantil Darby y la Universidad Médica de Carolina del Sur y Zachary Weil y Randy Nelson de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia Occidental.

Fuentes: