CSE ensüümi sihtimine võib avada uusi võimalusi Alzheimeri tõve raviks

CSE ensüümi sihtimine võib avada uusi võimalusi Alzheimeri tõve raviks

Johns Hopkins Medicine'i teadlased ütlevad, et riikliku tervishoiuinstituutide rahastatud uue uuringu tulemused edendavad jõupingutusi Alzheimeri tõve uue sihtmärgi ärakasutamiseks: valk, mis toodab ajus olulist gaasi.

Geneetiliselt muundatud hiirtega tehtud katsed näitavad, et valk tsüstationiin γ-lüaas ehk CSE, mis on tavaliselt tuntud vesiniksulfiidi tekitajana, mis põhjustab mädamunade ebameeldivat lõhna, on mälu kujundamisel ülioluline, ütleb Bindu Paul, MS, Ph.D., Johnsi ülikooli meditsiiniteaduskonna dotsent ja psühhiaatria psühhiaatria professor. uuring.

Uus uuring avaldati 26. detsembrilProceedings of the National Academy of Sciencesolid mõeldud selleks, et paremini mõista valgu põhibioloogiat ja selle väärtust uute ravimite sihtmärgina, mis suurendavad CSE ekspressiooni inimestel, et aidata hoida ajurakke tervena ja aeglustada neurodegeneratiivseid haigusi.

Varasemad uuringud on näidanud, et vesiniksulfiid kaitseb hiirte neuroneid, ütleb Paul. Kuid kuna gaas on suurtes annustes mürgine ega ole seetõttu ajus otseseks kasutamiseks ohutu, peavad teadlased paremini mõistma, kuidas ohutult säilitada selle gaasi lõpmatu kontsentratsiooni neuronites, väidavad teadlased.

Uus töö näitab, et geneetiliselt muundatud hiired, kellel puudub CSE ensüüm, kannatavad mälu- ja õppimisvõime kaotuse all ning neil on suurenenud oksüdatiivne stress, DNA kahjustused ja halvenenud hematoentsefaalbarjääri terviklikkus – Alzheimeri tõve tunnused, ütleb uuringu vastav autor Paul.

Need hiljutised katsed kasvasid välja neuroteaduste, farmakoloogia ja psühhiaatria emeriitprofessori Solomon Snyderi (MD, D.Sc., D.Phil.) labori 2014. aasta aruandest, mis näitab, et CSE soodustab Huntingtoni tõvega hiirte aju tervist. Selleks kasutasid teadlased geneetiliselt muundatud hiiri, kellel puudus CSE valk, mis loodi algselt 2008. aastal, kui selgus, et CSE on oluline veresoonte funktsiooni ja vererõhu reguleerimise jaoks. 2021. aastal näitas töörühm, et CSE ei töötanud Alzheimeri tõvega hiirtel ja et väikesed kogused vesiniksulfiidi süstid aitasid kaitsta aju tervist.

Kuid need varasemad uuringud viidi läbi geneetiliselt muundatud hiirtega, kellel olid muud mutatsioonid, mis teadaolevalt põhjustavad neurodegeneratiivseid haigusi, ja ei keskendunud CSE-le kui sellisele.

"See hiljutine töö näitab, et CSE üksi mängib kognitiivses funktsioonis olulist rolli ja võib pakkuda uut võimalust Alzheimeri tõve ravimiseks," ütleb kaasautor Snyder, kes läks 2023. aastal Johns Hopkinsi ülikooli meditsiinikoolist pensionile.

Kasutades sama 2008. aasta uuringu CSE-puudulike hiirte rida, võrdlesid käesolevas uuringus osalenud teadlased ruumimälu (võimet meeles pidada juhiseid ja järgida näpunäiteid) CSE-puudulikkusega hiirtel ja normaalsetel hiirtel.

Katsetes asetasid teadlased hiired Barnesi labürindina tuntud platvormile, kus hiired õppisid ereda valguse ilmnemisel varjupaika otsima. Kahe kuu vanuselt vältisid nii CSE-ta hiired kui ka tavalised hiired eredat valgust ja leidsid alati kolme minuti jooksul peavarju. Kuid kuue kuu vanuselt ei suutnud need CSE-puudulikud hiired põgenemisteed leida, samas kui tavalised kuuekuused hiired leidsid seda jätkuvalt.

"Ruumimälu vähenemine näitab neurodegeneratiivse haiguse progresseeruvat algust, mida võime seostada CSE kadumisega," ütleb juhtivautor Suwarna Chakraborty, Pauli labori teadlane.

Teadlaste sõnul peetakse uute neuronite moodustumise häireid aju hipokampuse piirkonnas (mis on õppimise ja mälu jaoks üliolulised) neurodegeneratiivsete haiguste tunnuseks. Biokeemilisi ja analüütilisi meetodeid kasutades leidsid teadlased, et neurogeneesiga seotud valgud ekspresseerusid harvemini või üldse mitte hiirtel, kellel ei esinenud CSE-d, võrreldes tavaliste hiirtega.

Seejärel uurisid teadlased võimsaid elektronmikroskoope CSE-puudulike hiirte ajude uurimiseks ja leidsid veresoontest suuri rebendeid, mis viitavad sellele, et neil oli kahjustatud hematoentsefaalbarjäär, mis on veel üks Alzheimeri tõvega inimestel levinud sümptom. Lisaks oli uutel neuronitel raskusi rännata hipokampuse piirkonda, kus nad tavaliselt aitaksid moodustada uusi mälestusi.

"Hiirtel, kellel puudus CSE, oli kahjustus mitmel tasandil, mis korreleerus Alzheimeri tõve sümptomitega," ütleb Pauli labori teadlane Sunil Jamuna Tripathi.

USA haiguste tõrje ja ennetamise keskuste andmetel põeb Alzheimeri tõbi Ameerika Ühendriikides enam kui 6 miljonil inimesel ja selle levimus kasvab. Siiani ei ole ühtegi ravi või ravi, mis oleks tõestanud haiguse progresseerumist püsivalt aeglustavat. Teadlaste sõnul võib CSE kasutamine ja selle vesiniksulfiidi tootmine olla terapeutilise kasu saamiseks.

Selle uurimistöö jaoks andsid rahalist toetust riiklikud tervishoiuinstituudid (1R01AG071512, P50 DA044123, 1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS137168 ja kaitseosakond) (HT94252310443), Ameerika Südameassotsiatsioon, AHA-Alleni algatus aju tervise ja kognitiivsete häirete alal, algatus Solve ME/CFS, Johns Hopkinsi ülikooli katalüsaatori auhind, Valor Foundation, Wicki fond, veteranide osakonna meditsiiniasjade teeneteauhind (I091B60), St Louis591BX. Veteranide keskus, Mary Alice Smithi neuropsühhiaatriauuringute fond, Lincolni neuroteraapia uurimisfond, Gordoni ja Evie Safrani neuropsühhiaatriafond; ja Clevelandi Fondi Leonard Kriegeri fond.

Lisaks Paulile, Snyderile, Chakrabortyle ja Tripathile on sellesse töösse kaasa aidanud teised teadlased Johns Hopkinsist Richa Tyagi ja Benjamin Orsburn; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller ja Andrew Pieper Case Western Universityst; Thibaut Vignane ja Milos Filipovic Leibnizi Analüütiliste Teaduste Instituudist Saksamaalt; Sudarshana Sharma Hollingsi vähikeskusest; Bobby Thomas Darby Lasteuuringute Instituudist ja Lõuna-Carolina Meditsiiniülikoolist ning Zachary Weil ja Randy Nelson Lääne-Virginia ülikooli meditsiinikoolist.

Allikad: