Cibler l'enzyme CSE pourrait ouvrir de nouvelles voies pour traiter la maladie d'Alzheimer

Cibler l'enzyme CSE pourrait ouvrir de nouvelles voies pour traiter la maladie d'Alzheimer

Les scientifiques de Johns Hopkins Medicine affirment que les résultats d'une nouvelle étude financée par les National Institutes of Health font progresser les efforts visant à exploiter une nouvelle cible de la maladie d'Alzheimer : une protéine qui produit un gaz important dans le cerveau.

Des expériences menées sur des souris génétiquement modifiées montrent que la protéine cystathionine γ-lyase, ou CSE, normalement connue pour produire du sulfure d'hydrogène, responsable de l'odeur nauséabonde des œufs pourris, est cruciale pour la formation de la mémoire, explique Bindu Paul, MS, Ph.D., professeur agrégé de pharmacologie, psychiatrie et neurosciences à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins, qui a dirigé l'étude.

La nouvelle étude a été publiée le 26 décembreActes de l'Académie nationale des sciencesont été conçus pour mieux comprendre la biologie fondamentale de la protéine et sa valeur en tant que nouvelle cible pour les médicaments qui augmentent l'expression du CSE chez l'homme afin d'aider à maintenir les cellules cérébrales en bonne santé et à ralentir les maladies neurodégénératives.

Des études antérieures ont suggéré que le sulfure d'hydrogène protège les neurones des souris, explique Paul. Mais comme le gaz est toxique à fortes doses et donc dangereux pour une utilisation directe dans le cerveau, les chercheurs doivent mieux comprendre comment maintenir en toute sécurité les concentrations infinitésimales de ce gaz présentes dans les neurones, disent les scientifiques.

Les nouveaux travaux montrent que les souris génétiquement modifiées dépourvues de l'enzyme CSE souffrent de pertes de mémoire et d'apprentissage et présentent un stress oxydatif accru, des dommages à l'ADN et une altération de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique - caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, explique Paul, l'auteur correspondant de l'étude.

Ces expériences récentes sont issues d'un rapport de 2014 du laboratoire de Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., professeur émérite de neurosciences, de pharmacologie et de psychiatrie, montrant que l'ECS favorise la santé cérébrale chez les souris atteintes de la maladie de Huntington. Pour ce faire, les scientifiques ont utilisé des souris génétiquement modifiées dépourvues de la protéine CSE, créée à l'origine en 2008 lorsqu'il est apparu que la CSE était importante pour la fonction vasculaire et la régulation de la pression artérielle. En 2021, l’équipe a montré que le CSE ne fonctionnait pas chez les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer et que d’infimes quantités d’injections de sulfure d’hydrogène contribuaient à protéger la santé cérébrale.

Cependant, ces études antérieures ont été menées sur des souris génétiquement modifiées présentant d’autres mutations connues pour provoquer des maladies neurodégénératives et ne se sont pas concentrées sur l’ESC en tant que tel.

"Ces travaux récents montrent que le CSE joue à lui seul un rôle important dans la fonction cognitive et pourrait ouvrir une nouvelle voie au traitement de la maladie d'Alzheimer", explique le co-auteur Snyder, qui a pris sa retraite de la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins en 2023.

En utilisant la même lignée de souris déficientes en CSE que celles de l'étude de 2008, les scientifiques de cette étude ont comparé la mémoire spatiale (capacité à se souvenir des instructions et à suivre des signaux) chez des souris déficientes en CSE et des souris normales.

Au cours des expériences, les scientifiques ont placé des souris sur une plate-forme connue sous le nom de labyrinthe de Barnes, où les souris ont appris à chercher un abri lorsqu'une lumière vive apparaissait. À l’âge de deux mois, les souris sans CSE et les souris normales évitaient la lumière vive et trouvaient toujours un abri dans les trois minutes. Cependant, à l’âge de six mois, ces souris déficientes en CSE étaient incapables de trouver la voie de fuite, alors que des souris normales de six mois continuaient à le faire.

"Le déclin de la mémoire spatiale indique l'apparition progressive d'une maladie neurodégénérative que nous pouvons attribuer à la perte de CSE", explique l'auteur principal Suwarna Chakraborty, chercheuse dans le laboratoire de Paul.

Les perturbations dans la formation de nouveaux neurones dans la région de l'hippocampe du cerveau (cruciale pour l'apprentissage et la mémoire) sont considérées comme une caractéristique des maladies neurodégénératives, selon les scientifiques. À l’aide de techniques biochimiques et analytiques, les chercheurs ont découvert que les protéines liées à la neurogenèse étaient exprimées moins souvent, voire pas du tout, chez les souris sans CSE par rapport aux souris normales.

Les scientifiques ont ensuite utilisé de puissants microscopes électroniques pour examiner le cerveau de souris déficientes en CSE et ont découvert de grosses déchirures dans les vaisseaux sanguins, suggérant qu'elles avaient subi des dommages à la barrière hémato-encéphalique, un autre symptôme commun aux personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. De plus, les nouveaux neurones avaient du mal à migrer vers la région de l’hippocampe, où ils contribueraient normalement à la formation de nouveaux souvenirs.

"Les souris dépourvues de CSE étaient altérées à plusieurs niveaux, ce qui était en corrélation avec les symptômes observés dans la maladie d'Alzheimer", explique Sunil Jamuna Tripathi, co-premier auteur, chercheur dans le laboratoire de Paul.

Selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, plus de 6 millions de personnes aux États-Unis souffrent de la maladie d'Alzheimer et la prévalence est en augmentation. À ce jour, il n’existe aucun remède ou traitement qui ait fait ses preuves pour ralentir de façon permanente la progression de la maladie. L’exploitation du CSE et de sa production de sulfure d’hydrogène pourrait constituer une piste thérapeutique, affirment les scientifiques.

Le soutien financier pour cette recherche a été fourni par les National Institutes of Health (1R01AG071512, P50 DA044123, 1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778) et le ministère de la Défense. (HT94252310443), l'American Heart Association, l'AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, la Solve ME/CFS Initiative, le Johns Hopkins University Catalyst Award, la Valor Foundation, la Wick Foundation, le Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BX005976), le Louis Stokes Cleveland Department of Medical Affairs Veterans Center, le Mary Alice Smith Funds for Neuropsychiatry Research, le Lincoln Fonds de recherche en neurothérapeutique, Fonds de neuropsychiatrie Gordon et Evie Safran ; et le Fonds Leonard Krieger de la Cleveland Foundation.

Outre Paul, Snyder, Chakraborty et Tripathi, parmi les autres scientifiques qui ont contribué à ce travail figurent Richa Tyagi et Benjamin Orsburn de Johns Hopkins ; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller et Andrew Pieper de l'Université Case Western ; Thibaut Vignane et Milos Filipovic de l'Institut Leibniz des sciences analytiques, Allemagne ; Sudarshana Sharma du Centre de cancérologie Hollings ; Bobby Thomas du Darby Children's Research Institute et de l'Université médicale de Caroline du Sud et Zachary Weil et Randy Nelson de la faculté de médecine de l'Université de Virginie occidentale.

Sources :