Usmjeravanje na enzim CSE moglo bi otvoriti nove puteve za liječenje Alzheimerove bolesti

Usmjeravanje na enzim CSE moglo bi otvoriti nove puteve za liječenje Alzheimerove bolesti

Znanstvenici s Johns Hopkins Medicine kažu da rezultati nove studije koju je financirao Nacionalni institut za zdravlje unaprjeđuju napore da se iskoristi nova meta za Alzheimerovu bolest: protein koji proizvodi važan plin u mozgu.

Eksperimenti provedeni na genetski modificiranim miševima pokazuju da je protein cistationin γ-lyase, ili CSE—obično poznat po proizvodnji plina sumporovodika, odgovornog za neugodan miris pokvarenih jaja—ključan za formiranje pamćenja, kaže Bindu Paul, MS, Ph.D., izvanredni profesor farmakologije, psihijatrije i neuroznanosti na Sveučilištu Johns Hopkins School of Medicine, koji je vodio studiju.

Nova studija objavljena je 26. prosincaZbornik radova Nacionalne akademije znanostidizajnirani su kako bi bolje razumjeli osnovnu biologiju proteina i njegovu vrijednost kao nove mete za lijekove koji povećavaju ekspresiju CSE-a kod ljudi kako bi pomogli održati moždane stanice zdravima i usporiti neurodegenerativne bolesti.

Prethodne studije sugerirale su da vodikov sulfid štiti neurone miševa, kaže Paul. Ali budući da je plin toksičan u visokim dozama i stoga nije siguran za izravnu upotrebu u mozgu, istraživači moraju bolje razumjeti kako sigurno održavati infinitezimalne koncentracije ovog plina prisutne u neuronima, kažu znanstvenici.

Novi rad pokazuje da genetski modificirani miševi kojima nedostaje enzim CSE pate od gubitka pamćenja i učenja te da imaju povećan oksidativni stres, oštećenje DNK i narušen integritet krvno-moždane barijere - obilježja Alzheimerove bolesti, kaže Paul, odgovarajući autor studije.

Ovi nedavni eksperimenti proizašli su iz izvješća iz 2014. iz laboratorija Solomona Snydera, dr. med., dr. sc., doktora filologije, profesora emeritusa neuroznanosti, farmakologije i psihijatrije, pokazujući da CSE potiče zdravlje mozga kod miševa s Huntingtonovom bolešću. Da bi to učinili, znanstvenici su koristili genetski modificirane miševe kojima je nedostajao protein CSE, koji je izvorno stvoren 2008. godine kada se pokazalo da je CSE važan za vaskularnu funkciju i regulaciju krvnog tlaka. Godine 2021. tim je pokazao da CSE nije djelovao kod miševa s Alzheimerovom bolešću te da male količine injekcija sumporovodika pomažu u zaštiti zdravlja mozga.

Međutim, ove prethodne studije provedene su na genetski modificiranim miševima s drugim mutacijama za koje se zna da uzrokuju neurodegenerativne bolesti i nisu se usredotočile na CSE kao takvu.

"Ovaj nedavni rad pokazuje da sam CSE igra važnu ulogu u kognitivnoj funkciji i može pružiti novi put za liječenje Alzheimerove bolesti", kaže koautor Snyder, koji se umirovio s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Johns Hopkins 2023. godine.

Koristeći istu liniju miševa s nedostatkom CSE-a iz studije iz 2008., znanstvenici su u ovoj studiji usporedili prostorno pamćenje (sposobnost pamćenja uputa i praćenja znakova) kod miševa s nedostatkom CSE-a i normalnih miševa.

U eksperimentima su znanstvenici postavili miševe na platformu poznatu kao Barnesov labirint, gdje su miševi naučili tražiti zaklon kad se pojavi jaka svjetlost. U dobi od dva mjeseca, i miševi bez CSE-a i normalni miševi izbjegavali su jaku svjetlost i uvijek nalazili sklonište unutar tri minute. Međutim, u dobi od šest mjeseci, ovi miševi s nedostatkom CSE-a nisu mogli pronaći put za bijeg, dok su normalni miševi stari šest mjeseci to nastavili činiti.

"Pad prostornog pamćenja ukazuje na progresivnu pojavu neurodegenerativne bolesti koju možemo pripisati gubitku CSE-a", kaže glavna autorica Suwarna Chakraborty, istraživačica u Paulovom laboratoriju.

Poremećaji u formiranju novih neurona u hipokampusnom području mozga (ključnom za učenje i pamćenje) smatraju se obilježjem neurodegenerativnih bolesti, tvrde znanstvenici. Koristeći biokemijske i analitičke tehnike, istraživači su otkrili da se proteini povezani s neurogenezom eksprimiraju rjeđe ili uopće ne u miševa bez CSE-a u usporedbi s normalnim miševima.

Znanstvenici su potom upotrijebili moćne elektronske mikroskope kako bi ispitali mozgove miševa s nedostatkom CSE-a i pronašli velike poderotine u krvnim žilama, što sugerira da su pretrpjeli oštećenje krvno-moždane barijere, što je još jedan simptom uobičajen za osobe s Alzheimerovom bolešću. Osim toga, novi neuroni su imali poteškoća s migracijom u područje hipokampusa, gdje bi inače pomogli u stvaranju novih sjećanja.

"Miševi kojima je nedostajao CSE bili su oštećeni na više razina, što je u korelaciji sa simptomima koje vidimo kod Alzheimerove bolesti", kaže suautor Sunil Jamuna Tripathi, istraživač u Paulovom laboratoriju.

Prema američkim centrima za kontrolu i prevenciju bolesti, više od 6 milijuna ljudi u Sjedinjenim Državama ima Alzheimerovu bolest i prevalencija je u porastu. Do danas ne postoje lijekovi ili tretmani za koje je dokazano da trajno usporavaju napredovanje bolesti. Iskorištavanje CSE-a i njegove proizvodnje sumporovodika moglo bi biti put za terapeutsku korist, kažu znanstvenici.

Financijsku potporu ovom istraživanju pružili su Nacionalni instituti za zdravlje (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778) i Odjel za Defense (HT94252310443), American Heart Association, AHA-Allenova inicijativa za zdravlje mozga i kognitivno oštećenje, Solve ME/CFS Initiative, katalizatorska nagrada Sveučilišta Johns Hopkins, Valor Foundation, Wick Foundation, Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BX005976), Louis Stokes Cleveland Department of Medical Affairs Centar za veterane, fond Mary Alice Smith za neuropsihijatrijska istraživanja, Lincoln neurotherapeutics Research Fund, Gordon i Evie Safran neuropsihijatrijski fond; i Fond Leonarda Kriegera Zaklade Cleveland.

Osim Paula, Snydera, Chakrabortyja i Tripathija, drugi znanstvenici koji su pridonijeli ovom radu su Richa Tyagi i Benjamin Orsburn s Johnsa Hopkinsa; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller i Andrew Pieper sa Sveučilišta Case Western; Thibaut Vignane i Miloš Filipović s Leibniz Instituta za analitičke znanosti, Njemačka; Sudarshana Sharma iz Centra za rak Hollings; Bobby Thomas s Dječjeg istraživačkog instituta Darby i Medicinskog sveučilišta Južne Karoline te Zachary Weil i Randy Nelson s Medicinskog fakulteta Sveučilišta West Virginia.

Izvori: