A CSE enzim megcélzása új utakat nyithat meg az Alzheimer-kór kezelésében

A CSE enzim megcélzása új utakat nyithat meg az Alzheimer-kór kezelésében

A Johns Hopkins Medicine tudósai szerint a National Institutes of Health által finanszírozott új tanulmány eredményei elősegítik az Alzheimer-kór új célpontjának kiaknázását: egy fehérjét, amely fontos gázt termel az agyban.

A genetikailag módosított egereken végzett kísérletek azt mutatják, hogy a cisztationin γ-liáz vagy CSE fehérje – amely általában a rothadt tojások kellemetlen szagáért felelős hidrogén-szulfid gáz előállításáról ismert – kulcsfontosságú az emlékezet kialakulásában – mondja Bindu Paul, MS, Ph.D., a Johns University Medicine, Pszichiátriai Egyetem farmakológiai docense és a pszichiátriai egyetem vezetője. a tanulmány.

Az új tanulmány december 26-án jelent megProceedings of the National Academy of SciencesÚgy tervezték, hogy jobban megértsék a fehérje alapvető biológiáját és értékét, mint új célpontot olyan gyógyszerek számára, amelyek fokozzák a CSE expresszióját az emberekben, hogy segítsenek az agysejtek egészségének megőrzésében és a neurodegeneratív betegségek lassításában.

Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy a hidrogén-szulfid megvédi az egerek neuronjait, mondja Paul. De mivel a gáz nagy dózisban mérgező, és ezért nem biztonságos az agyban való közvetlen felhasználása, a kutatóknak jobban meg kell érteniük, hogyan lehet biztonságosan fenntartani ennek a gáznak az idegsejtekben lévő végtelenül csekély koncentrációját, mondják a tudósok.

Az új munka azt mutatja, hogy a genetikailag módosított egerek, amelyekből hiányzik a CSE enzim, emlékezet- és tanulási veszteségeket szenvednek, és fokozott oxidatív stresszt, DNS-károsodást és károsodott vér-agy gát integritást szenvednek – ez az Alzheimer-kór jellemzői – mondja Paul, a tanulmány megfelelő szerzője.

Ezek a közelmúltbeli kísérletek Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil. idegtudományi, farmakológiai és pszichiátriai emeritus professzor laboratóriumának 2014-es jelentéséből származtak, amely azt mutatja, hogy a CSE elősegíti az agy egészségét Huntington-kórban szenvedő egerekben. Ehhez a tudósok genetikailag módosított egereket használtak, amelyekből hiányzott a CSE fehérje, amelyet eredetileg 2008-ban hoztak létre, amikor kiderült, hogy a CSE fontos az érrendszeri működés és a vérnyomás szabályozása szempontjából. 2021-ben a csapat kimutatta, hogy a CSE nem működött Alzheimer-kórban szenvedő egereken, és hogy a kis mennyiségű hidrogén-szulfid injekció segített megvédeni az agy egészségét.

Ezeket a korábbi vizsgálatokat azonban genetikailag módosított egereken végezték, amelyekben más mutációkat is észleltek, amelyekről ismert, hogy neurodegeneratív betegségeket okoznak, és nem a CSE-re összpontosítottak.

„Ez a közelmúltban végzett munka azt mutatja, hogy a CSE önmagában is fontos szerepet játszik a kognitív funkciókban, és új utat jelenthet az Alzheimer-kór kezelésében” – mondja Snyder, a Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Karának társszerzője, aki 2023-ban vonult nyugdíjba.

A 2008-as tanulmány CSE-hiányos egereinek ugyanazon sorát használva, a jelenlegi tanulmány tudósai összehasonlították a térbeli memóriát (az utasítások emlékezésének és a jelzések követésének képességét) CSE-hiányos egerekben és normál egerekben.

A kísérletek során a tudósok az egereket egy Barnes-labirintusként ismert platformra helyezték, ahol az egerek megtanultak menedéket keresni, amikor erős fény jelent meg. Két hónapos korukban mind a CSE nélküli, mind a normál egerek elkerülték az erős fényt, és három percen belül mindig menedéket találtak. Azonban hat hónapos korukban ezek a CSE-hiányos egerek nem tudták megtalálni a menekülési útvonalat, míg a normál hat hónapos egerek továbbra is ezt találták.

"A térbeli memória hanyatlása egy neurodegeneratív betegség progresszív megjelenését jelzi, amelyet a CSE elvesztésének tulajdoníthatunk" - mondja Suwarna Chakraborty, a vezető szerző, Paul laboratóriumának kutatója.

A tudósok szerint az agy hippokampusz régiójában az új neuronok képződésének zavarai (a tanulás és a memória szempontjából kulcsfontosságúak) a neurodegeneratív betegségek jellemzőjének számítanak. Biokémiai és analitikai technikák segítségével a kutatók azt találták, hogy a neurogenezishez kapcsolódó fehérjék ritkábban vagy egyáltalán nem expresszálódnak CSE nélküli egerekben, mint a normál egerekben.

A tudósok ezt követően nagy teljesítményű elektronmikroszkópokkal vizsgálták a CSE-hiányos egerek agyát, és nagy könnyeket találtak az erekben, ami arra utal, hogy a vér-agy gát károsodást szenvedett el, ami egy másik, az Alzheimer-kórban szenvedőknél gyakori tünet. Ezenkívül az új neuronok nehezen vándoroltak a hippocampus régióba, ahol általában segítettek új emlékek kialakításában.

„A CSE-t nem szenvedő egerek több szinten is károsodtak, ami összefüggést mutatott az Alzheimer-kór tüneteivel” – mondja Sunil Jamuna Tripathi társszerző, Paul laboratóriumának kutatója.

Az Egyesült Államok Betegségellenőrzési és Megelőzési Központja szerint az Egyesült Államokban több mint 6 millió ember szenved Alzheimer-kórban, és a prevalencia növekszik. A mai napig nincs olyan gyógymód vagy kezelés, amely bizonyítottan tartósan lassítaná a betegség progresszióját. A tudósok szerint a CSE és hidrogén-szulfid-termelésének hasznosítása terápiás előnyökkel járhat.

Ehhez a kutatáshoz az Országos Egészségügyi Intézet (1R01AG071512, P50 DA044123, 1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS137168, NS101967, P50 DA044123, 1R21AG073684, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS137168 és NS137868) nyújtott pénzügyi támogatást. (HT94252310443), az American Heart Association, az AHA-Allen Kezdeményezés az agyegészségügyben és a kognitív károsodásban, a Solve ME/CFS kezdeményezés, a Johns Hopkins University Catalyst Award, a Valor Foundation, a Wick Foundation, a Department of Veterans Affairs Merit Award díja (I091BX és a St Louis591BX osztály). Veterans Center, a Mary Alice Smith Neuropsychiatry Research Funds, a Lincoln Neurotherapeutics Research Fund, a Gordon és Evie Safran Neuropsychiatry Fund; és a Cleveland Alapítvány Leonard Krieger Alapja.

Paul, Snyder, Chakraborty és Tripathi mellett más tudósok is hozzájárultak ehhez a munkához: Richa Tyagi és Benjamin Orsburn (Johns Hopkins); Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller és Andrew Pieper, a Case Western University munkatársa; Thibaut Vignane és Milos Filipovic, a Leibniz Institute for Analytical Sciences (Németország) munkatársai; Sudarshana Sharma, a Hollings Cancer Center; Bobby Thomas a Darby Gyermekkutató Intézettől és a Dél-Karolinai Orvostudományi Egyetemtől, valamint Zachary Weil és Randy Nelson a Nyugat-Virginiai Egyetem Orvostudományi Karától.

Források: