Mirare all'enzima CSE potrebbe aprire nuove strade per il trattamento della malattia di Alzheimer

Mirare all'enzima CSE potrebbe aprire nuove strade per il trattamento della malattia di Alzheimer

Gli scienziati della Johns Hopkins Medicine affermano che i risultati di un nuovo studio finanziato dal National Institutes of Health fanno avanzare gli sforzi per sfruttare un nuovo bersaglio per la malattia di Alzheimer: una proteina che produce un importante gas nel cervello.

Esperimenti condotti su topi geneticamente modificati mostrano che la proteina cistationina γ-liasi, o CSE, normalmente nota per la produzione di gas di idrogeno solforato, responsabile del cattivo odore delle uova marce, è cruciale per la formazione della memoria, afferma Bindu Paul, MS, Ph.D., professore associato di farmacologia, psichiatria e neuroscienze presso la Johns Hopkins University School of Medicine, che ha guidato lo studio.

Il nuovo studio è stato pubblicato il 26 dicembreAtti dell'Accademia Nazionale delle Scienzesono stati progettati per comprendere meglio la biologia di base della proteina e il suo valore come nuovo bersaglio per i farmaci che aumentano l'espressione di CSE negli esseri umani per aiutare a mantenere le cellule cerebrali sane e rallentare le malattie neurodegenerative.

Precedenti studi hanno suggerito che l’idrogeno solforato protegge i neuroni dei topi, dice Paul. Ma poiché il gas è tossico a dosi elevate e quindi non sicuro per l’uso diretto nel cervello, i ricercatori devono capire meglio come mantenere in modo sicuro le concentrazioni infinitesimali di questo gas presenti nei neuroni, dicono gli scienziati.

Il nuovo lavoro mostra che i topi geneticamente modificati privi dell'enzima CSE soffrono di perdita di memoria e di apprendimento e presentano un aumento dello stress ossidativo, danni al DNA e compromissione dell'integrità della barriera emato-encefalica - segni distintivi del morbo di Alzheimer, afferma Paul, l'autore corrispondente dello studio.

Questi recenti esperimenti sono nati da un rapporto del 2014 del laboratorio di Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., professore emerito di neuroscienze, farmacologia e psichiatria, che mostra che la CSE promuove la salute del cervello nei topi con la malattia di Huntington. Per fare ciò, gli scienziati hanno utilizzato topi geneticamente modificati privi della proteina CSE, originariamente creata nel 2008 quando emerse che la CSE era importante per la funzione vascolare e la regolazione della pressione sanguigna. Nel 2021, il team ha dimostrato che il CSE non ha funzionato nei topi affetti da Alzheimer e che piccole quantità di iniezioni di idrogeno solforato hanno contribuito a proteggere la salute del cervello.

Tuttavia, questi studi precedenti erano stati condotti su topi geneticamente modificati con altre mutazioni note per causare malattie neurodegenerative e non si concentravano sull’ESC in quanto tale.

"Questo recente lavoro mostra che il CSE da solo svolge un ruolo importante nella funzione cognitiva e può fornire una nuova strada per i percorsi di trattamento della malattia di Alzheimer", afferma il coautore Snyder, che si è ritirato dalla Johns Hopkins University School of Medicine nel 2023.

Utilizzando la stessa linea di topi carenti di CSE dello studio del 2008, gli scienziati di questo studio hanno confrontato la memoria spaziale (capacità di ricordare istruzioni e seguire segnali) nei topi carenti di CSE e nei topi normali.

Negli esperimenti, gli scienziati hanno posizionato i topi su una piattaforma conosciuta come labirinto di Barnes, dove i topi hanno imparato a cercare rifugio quando appariva una luce brillante. A due mesi di età, sia i topi senza CSE che i topi normali evitavano la luce intensa e trovavano sempre riparo entro tre minuti. Tuttavia, a sei mesi di età, questi topi carenti di CSE non erano in grado di trovare la via di fuga, mentre i topi normali di sei mesi continuavano a farlo.

"Il declino della memoria spaziale indica un progressivo esordio di una malattia neurodegenerativa che possiamo attribuire alla perdita di CSE", afferma l'autore principale Suwarna Chakraborty, ricercatore nel laboratorio di Paul.

Secondo gli scienziati, i disturbi nella formazione di nuovi neuroni nella regione dell'ippocampo del cervello (fondamentale per l'apprendimento e la memoria) sono considerati un segno distintivo delle malattie neurodegenerative. Utilizzando tecniche biochimiche e analitiche, i ricercatori hanno scoperto che le proteine ​​legate alla neurogenesi erano espresse meno spesso o non erano espresse affatto nei topi senza CSE rispetto ai topi normali.

Gli scienziati hanno quindi utilizzato potenti microscopi elettronici per esaminare il cervello di topi carenti di CSE e hanno trovato grandi lacerazioni nei vasi sanguigni, suggerendo che avevano subito danni alla barriera emato-encefalica, un altro sintomo comune alle persone affette da morbo di Alzheimer. Inoltre, i nuovi neuroni avevano difficoltà a migrare nella regione dell’ippocampo, dove normalmente avrebbero contribuito alla formazione di nuovi ricordi.

"I topi privi di CSE erano compromessi su più livelli, correlati ai sintomi che vediamo nella malattia di Alzheimer", afferma il co-primo autore Sunil Jamuna Tripathi, ricercatore nel laboratorio di Paul.

Secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, più di 6 milioni di persone negli Stati Uniti soffrono della malattia di Alzheimer e la sua prevalenza è in aumento. Ad oggi non esistono cure o trattamenti che abbiano dimostrato di rallentare in modo permanente la progressione della malattia. Sfruttare il CSE e la sua produzione di idrogeno solforato potrebbe essere una strada per ottenere benefici terapeutici, dicono gli scienziati.

Il sostegno finanziario per questa ricerca è stato fornito dal National Institutes of Health (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778) e dal Dipartimento della Difesa (HT94252310443), l'American Heart Association, l'AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, l'Iniziativa Solve ME/CFS, il Johns Hopkins University Catalyst Award, la Valor Foundation, la Wick Foundation, il Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BX005976), il Louis Stokes Cleveland Department of Medical Affairs Veterans Center, il Mary Alice Smith Funds for Neuropsychiatry Research, il Lincoln Neurotherapeutics Research Fund, il Gordon and Evie Safran Neuropsychiatry Fund; e il Fondo Leonard Krieger della Fondazione Cleveland.

Oltre a Paul, Snyder, Chakraborty e Tripathi, altri scienziati che hanno contribuito a questo lavoro includono Richa Tyagi e Benjamin Orsburn della Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller e Andrew Pieper della Case Western University; Thibaut Vignane e Milos Filipovic dell'Istituto Leibniz per le scienze analitiche, Germania; Sudarshana Sharma dell'Hollings Cancer Center; Bobby Thomas del Darby Children's Research Institute e della Medical University of South Carolina e Zachary Weil e Randy Nelson della West Virginia University School of Medicine.

Fonti: