Nukreipimas į CSE fermentą gali atverti naujas Alzheimerio ligos gydymo galimybes

Nukreipimas į CSE fermentą gali atverti naujas Alzheimerio ligos gydymo galimybes

Johns Hopkins Medicine mokslininkai teigia, kad Nacionalinių sveikatos institutų finansuojamo naujo tyrimo rezultatai skatina pastangas išnaudoti naują Alzheimerio ligos tikslą – baltymą, kuris gamina svarbias dujas smegenyse.

Eksperimentai, atlikti su genetiškai modifikuotomis pelėmis, rodo, kad baltymas cistationino γ-liazė arba CSE, paprastai žinomas kaip vandenilio sulfido dujų, sukeliančių bjaurų supuvusių kiaušinių kvapą, gamyba, yra labai svarbus atminties formavimuisi, sako Bindu Paul, MS, Ph.D., Johnso universiteto medicinos mokslų daktaras, psichiatrijos mokyklos neurologų mokyklos docentas. studija.

Naujasis tyrimas buvo paskelbtas gruodžio 26 dNacionalinės mokslų akademijos darbaibuvo sukurti siekiant geriau suprasti pagrindinę baltymo biologiją ir jo, kaip naujo taikinio, skirto vaistams, kurie padidina CSE raišką žmonėms, vertę, siekiant padėti išlaikyti smegenų ląsteles sveikas ir lėtinti neurodegeneracines ligas.

Ankstesni tyrimai parodė, kad vandenilio sulfidas apsaugo pelių neuronus, sako Paulius. Tačiau kadangi dujos yra toksiškos didelėmis dozėmis ir todėl nėra saugios tiesiogiai naudoti smegenyse, mokslininkai turi geriau suprasti, kaip saugiai išlaikyti be galo mažą šių dujų koncentraciją neuronuose, teigia mokslininkai.

Naujasis darbas rodo, kad genetiškai modifikuotos pelės, kurioms trūksta CSE fermento, kenčia nuo atminties ir mokymosi praradimo bei padidina oksidacinį stresą, DNR pažeidimus ir sutriko kraujo ir smegenų barjero vientisumą – tai yra Alzheimerio ligos požymiai, teigia tyrimo autorius Paulas.

Šie neseniai atlikti eksperimentai išaugo iš 2014 m. Solomono Snyderio (MD, D.Sc., D.Phil.), neurologijos, farmakologijos ir psichiatrijos profesoriaus emerito, laboratorijos ataskaitos, rodančios, kad CSE skatina Huntingtono liga sergančių pelių smegenų sveikatą. Norėdami tai padaryti, mokslininkai naudojo genetiškai modifikuotas peles, kurioms trūko CSE baltymo, kuris iš pradžių buvo sukurtas 2008 m., kai paaiškėjo, kad CSE yra svarbi kraujagyslių funkcijai ir kraujospūdžio reguliavimui. 2021 m. komanda parodė, kad CSE neveikė pelėms, sergančioms Alzheimerio liga, ir kad nedideli vandenilio sulfido injekcijų kiekiai padėjo apsaugoti smegenų sveikatą.

Tačiau šie ankstesni tyrimai buvo atlikti su genetiškai modifikuotomis pelėmis su kitomis mutacijomis, kurios, kaip žinoma, sukelia neurodegeneracines ligas, ir nebuvo sutelktos į CSE.

„Šis neseniai atliktas darbas rodo, kad vien tik CSE vaidina svarbų vaidmenį kognityvinėje funkcijoje ir gali būti naujas būdas gydyti Alzheimerio ligą“, – sako bendraautorius Snyderis, kuris 2023 m. išėjo į pensiją iš Johnso Hopkinso universiteto medicinos mokyklos.

Naudodami tą pačią 2008 m. tyrimo pelių, kurioms trūksta CSE, eilutę, šio tyrimo mokslininkai palygino erdvinę atmintį (gebėjimą atsiminti instrukcijas ir sekti nurodymus) pelių, kurioms trūksta CSE, ir normalių pelių.

Eksperimentų metu mokslininkai peles patalpino ant platformos, vadinamos Barneso labirintu, kur pelės išmoko ieškoti prieglobsčio pasirodžius ryškiai šviesai. Dviejų mėnesių amžiaus pelės be CSE ir normalios pelės vengė ryškios šviesos ir visada rasdavo prieglobstį per tris minutes. Tačiau būdamos šešių mėnesių amžiaus, šios CSE stokojančios pelės negalėjo rasti pabėgimo kelio, o įprastos šešių mėnesių pelės tai darė ir toliau.

„Erdvinės atminties mažėjimas rodo progresuojančią neurodegeneracinės ligos pradžią, kurią galime priskirti CSE praradimui“, – sako pagrindinė autorė Suwarna Chakraborty, Pauliaus laboratorijos tyrėja.

Pasak mokslininkų, naujų neuronų formavimosi smegenų hipokampo srityje sutrikimai (būtinai svarbūs mokymuisi ir atminčiai) laikomi neurodegeneracinių ligų požymiu. Naudodami biocheminius ir analitinius metodus, tyrėjai nustatė, kad su neurogeneze susiję baltymai pelėse, neturinčiose CSE, buvo išreikšti rečiau arba iš viso, palyginti su įprastomis pelėmis.

Tada mokslininkai galingais elektroniniais mikroskopais ištyrė pelių, kurioms trūksta CSE, smegenis ir aptiko didelius įtrūkimus kraujagyslėse, o tai rodo, kad jos buvo pažeistos kraujo-smegenų barjerą – dar vieną Alzheimerio liga sergantiems žmonėms būdingą simptomą. Be to, naujiems neuronams buvo sunku migruoti į hipokampo regioną, kur jie paprastai padėtų formuoti naujus prisiminimus.

„Pelės, kurioms trūko CSE, buvo sutrikusios keliais lygmenimis, o tai koreliavo su Alzheimerio ligos simptomais“, – sako vienas iš pirmųjų autorių Sunil Jamuna Tripathi, Paulo laboratorijos mokslininkas.

JAV ligų kontrolės ir prevencijos centrų duomenimis, daugiau nei 6 milijonai žmonių Jungtinėse Valstijose serga Alzheimerio liga ir jos paplitimas didėja. Iki šiol nėra jokių vaistų ar gydymo būdų, kurie būtų įrodyta, kad visam laikui sulėtintų ligos progresavimą. Mokslininkai teigia, kad CSE panaudojimas ir jo vandenilio sulfido gamyba gali būti terapinės naudos kelias.

Finansinę paramą šiems tyrimams suteikė Nacionaliniai sveikatos institutai (1R01AG071512, P50 DA044123, 1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS137168 ir Gynybos departamentas28, NS137168). (HT94252310443), Amerikos širdies asociacija, AHA-Allen iniciatyva smegenų sveikatos ir pažinimo sutrikimų srityje, iniciatyva Solve ME/CFS, Johns Hopkins universiteto katalizatoriaus apdovanojimas, Valor fondas, Wick fondas, Veteranų reikalų departamento apdovanojimas už nuopelnus ir Louis591BX lygis (I091B60). Veteranų centras, Mary Alice Smith neuropsichiatrijos tyrimų fondas, Linkolno neuroterapijos tyrimų fondas, Gordono ir Evie Safran neuropsichiatrijos fondas; ir Klivlando fondo Leonardo Kriegerio fondas.

Be Paulo, Snyderio, Chakraborty ir Tripathi, kiti mokslininkai, prisidėję prie šio darbo, yra Richa Tyagi ir Benjaminas Orsburnas iš Johnso Hopkinso; Edwinas Vázquezas-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller ir Andrew Pieper iš Case Western universiteto; Thibaut Vignane ir Milos Filipovic iš Leibnizo analitinių mokslų instituto, Vokietija; Sudarshana Sharma iš Hollingso vėžio centro; Bobby Thomas iš Darby vaikų tyrimų instituto ir Pietų Karolinos medicinos universiteto bei Zachary Weilas ir Randy Nelsonas iš Vakarų Virdžinijos universiteto medicinos mokyklos.

Šaltiniai: