CSE enzīma noteikšana varētu pavērt jaunas iespējas Alcheimera slimības ārstēšanai

CSE enzīma noteikšana varētu pavērt jaunas iespējas Alcheimera slimības ārstēšanai

Zinātnieki no Johns Hopkins Medicine saka, ka rezultāti no jauna pētījuma, ko finansē Nacionālie veselības institūti, veicina centienus izmantot jaunu Alcheimera slimības mērķi: proteīnu, kas smadzenēs rada svarīgu gāzi.

Eksperimenti, kas veikti ar ģenētiski modificētām pelēm, liecina, ka proteīna cistationīna γ-liāze jeb CSE, kas parasti ir pazīstama kā sērūdeņraža gāzes veidošanās, kas izraisa sapuvušu olu smaku, ir ļoti svarīga atmiņas veidošanai, saka Bindu Pols, MS, Ph.D., Džona universitātes Neirokinoloģijas skolas farmakoloģijas asociētais profesors, psihiatrijas vadītājs. pētījums.

Jaunais pētījums tika publicēts 26. decembrīProceedings of the National Academy of Sciencestika izstrādāti, lai labāk izprastu proteīna pamata bioloģiju un tā vērtību kā jaunu mērķi zālēm, kas palielina CSE ekspresiju cilvēkiem, lai palīdzētu saglabāt smadzeņu šūnas veselas un palēnināt neirodeģeneratīvas slimības.

Iepriekšējie pētījumi liecina, ka sērūdeņradis aizsargā peļu neironus, saka Pols. Bet, tā kā gāze ir toksiska lielās devās un tāpēc nav droša tiešai lietošanai smadzenēs, pētniekiem ir labāk jāsaprot, kā droši uzturēt šīs gāzes bezgalīgi mazo koncentrāciju neironos, saka zinātnieki.

Jaunais darbs parāda, ka ģenētiski modificētām pelēm, kurām trūkst CSE enzīma, ir atmiņas un mācīšanās zudums, un tām ir palielināts oksidatīvais stress, DNS bojājumi un traucēta hematoencefālisko barjeru integritāte - Alcheimera slimības pazīmes, saka Pols, pētījuma atbilstošais autors.

Šie nesenie eksperimenti izauga no 2014. gada ziņojuma no Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., neirozinātņu, farmakoloģijas un psihiatrijas emeritētā profesora, laboratorijas, kas parāda, ka CSE veicina smadzeņu veselību pelēm ar Hantingtona slimību. Lai to izdarītu, zinātnieki izmantoja ģenētiski modificētas peles, kurām trūka CSE proteīna, kas sākotnēji tika izveidots 2008. gadā, kad atklājās, ka CSE ir svarīga asinsvadu funkcijai un asinsspiediena regulēšanai. 2021. gadā komanda parādīja, ka CSE nedarbojas pelēm ar Alcheimera slimību un ka neliels sērūdeņraža injekciju daudzums palīdzēja aizsargāt smadzeņu veselību.

Tomēr šie iepriekšējie pētījumi tika veikti ar ģenētiski modificētām pelēm ar citām mutācijām, par kurām zināms, ka tās izraisa neirodeģeneratīvas slimības, un tie nebija vērsti uz CSE kā tādu.

"Šis nesenais darbs parāda, ka tikai CSE ir svarīga loma kognitīvajā funkcijā un var nodrošināt jaunu ceļu Alcheimera slimības ārstēšanas ceļiem," saka līdzautors Snaiders, kurš 2023. gadā aizgāja no Džona Hopkinsa universitātes Medicīnas skolas.

Izmantojot to pašu CSE deficīta peļu līniju no 2008. gada pētījuma, zinātnieki šajā pašreizējā pētījumā salīdzināja telpisko atmiņu (spēju atcerēties norādījumus un sekot norādēm) pelēm ar CSE deficītu un normālām pelēm.

Eksperimentos zinātnieki novietoja peles uz platformas, kas pazīstama kā Bārnsa labirints, kur peles iemācījās meklēt patvērumu, kad parādījās spilgta gaisma. Divu mēnešu vecumā gan peles bez CSE, gan parastās peles izvairījās no spilgtas gaismas un vienmēr atrada patvērumu trīs minūšu laikā. Tomēr sešu mēnešu vecumā šīs CSE deficīta peles nespēja atrast bēgšanas ceļu, savukārt parastās sešus mēnešus vecas peles to turpināja.

"Telpiskās atmiņas samazināšanās liecina par progresējošu neirodeģeneratīvas slimības sākšanos, ko mēs varam saistīt ar CSE zudumu," saka vadošā autore Suwarna Chakraborty, pētniece Pāvila laboratorijā.

Zinātnieki uzskata, ka jaunu neironu veidošanās traucējumi smadzeņu hipokampa reģionā (izšķiroši svarīgi mācībām un atmiņai) tiek uzskatīti par neirodeģeneratīvo slimību pazīmi. Izmantojot bioķīmiskās un analītiskās metodes, pētnieki atklāja, ka ar neiroģenēzi saistītās olbaltumvielas tika ekspresētas retāk vai vispār nav ekspresētas pelēm bez CSE, salīdzinot ar parastajām pelēm.

Pēc tam zinātnieki izmantoja jaudīgus elektronu mikroskopus, lai pārbaudītu peļu ar CSE deficītu smadzenes, un atklāja lielas plīsumus asinsvados, kas liecina, ka tās ir cietušas asins-smadzeņu barjeras bojājumus, kas ir vēl viens simptoms, kas raksturīgs cilvēkiem ar Alcheimera slimību. Turklāt jaunajiem neironiem bija grūtības migrēt uz hipokampa reģionu, kur tie parasti palīdzētu veidot jaunas atmiņas.

"Peles, kurām nebija CSE, tika traucētas vairākos līmeņos, kas korelēja ar Alcheimera slimības simptomiem," saka līdzautors Sunils Džamuna Tripathi, pētnieks Pāvila laboratorijā.

Saskaņā ar ASV Slimību kontroles un profilakses centru datiem vairāk nekā 6 miljoniem cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs ir Alcheimera slimība, un izplatība pieaug. Līdz šim nav tādu zāļu vai ārstēšanas metožu, kas varētu pastāvīgi palēnināt slimības progresēšanu. Zinātnieki saka, ka CSE izmantošana un sērūdeņraža ražošana varētu būt terapeitiska ieguvuma ceļš.

Finansiālu atbalstu šim pētījumam sniedza Nacionālie veselības institūti (1R01AG071512, P50 DA044123, 1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS137168 un Aizsardzības departaments28, NS137168). (HT94252310443), Amerikas Sirds asociācija, AHA-Allen iniciatīva smadzeņu veselības un kognitīvo traucējumu jomā, Solve ME/CFS iniciatīva, Džona Hopkinsa universitātes katalizatora balva, Valor fonds, Vika fonds, Veterānu lietu departamenta medicīnas nopelnu balva (I091B60 St Louis591B60 līmenis). Veterānu centrs, Mērijas Alises Smitas neiropsihiatrijas pētījumu fonds, Linkolna neiroterapijas pētniecības fonds, Gordona un Evijas Safranas neiropsihiatrijas fonds; un Klīvlendas fonda Leonarda Krīgera fonds.

Papildus Polam, Snaideram, Čakrabortijam un Tripathi, citi zinātnieki, kas piedalījās šajā darbā, ir Riča Tjagi un Bendžamins Orsbērns no Džona Hopkinsa; Edvīns Vaskess-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller un Endrjū Pīpers no Case Western University; Tibo Vignane un Milošs Filipovičs no Leibnicas analītisko zinātņu institūta Vācijā; Sudarshana Sharma no Hollingsas vēža centra; Bobijs Tomass no Dārbijas Bērnu pētniecības institūta un Dienvidkarolīnas Medicīnas universitātes un Zaharijs Veils un Rendijs Nelsons no Rietumvirdžīnijas Universitātes Medicīnas skolas.

Avoti: