Het richten op het CSE-enzym zou nieuwe wegen kunnen openen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer

Het richten op het CSE-enzym zou nieuwe wegen kunnen openen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer

Wetenschappers van Johns Hopkins Medicine zeggen dat de resultaten van een nieuwe studie, gefinancierd door de National Institutes of Health, de inspanningen bevorderen om een ​​nieuw doelwit voor de ziekte van Alzheimer te exploiteren: een eiwit dat een belangrijk gas in de hersenen produceert.

Experimenten uitgevoerd op genetisch gemodificeerde muizen tonen aan dat het eiwit cystathionine γ-lyase, of CSE – normaal gesproken bekend staat om de productie van waterstofsulfidegas, verantwoordelijk voor de vieze geur van rotte eieren – cruciaal is voor de vorming van geheugen, zegt Bindu Paul, MS, Ph.D., universitair hoofddocent farmacologie, psychiatrie en neurowetenschappen aan de Johns Hopkins University School of Medicine, die het onderzoek leidde.

De nieuwe studie werd op 26 december gepubliceerdProceedings van de Nationale Academie van Wetenschappenzijn ontworpen om de fundamentele biologie van het eiwit beter te begrijpen en de waarde ervan als nieuw doelwit voor medicijnen die de expressie van CSE bij mensen verhogen om hersencellen gezond te houden en neurodegeneratieve ziekten te vertragen.

Eerdere studies hebben gesuggereerd dat waterstofsulfide de neuronen van muizen beschermt, zegt Paul. Maar omdat het gas in hoge doses giftig is en daarom niet veilig is voor direct gebruik in de hersenen, moeten onderzoekers beter begrijpen hoe ze de oneindig kleine concentraties van dit gas in neuronen veilig kunnen handhaven, zeggen de wetenschappers.

Het nieuwe werk laat zien dat genetisch gemanipuleerde muizen zonder het CSE-enzym lijden aan geheugen- en leerverlies en verhoogde oxidatieve stress, DNA-schade en verminderde integriteit van de bloed-hersenbarrière – kenmerken van de ziekte van Alzheimer, zegt Paul, de corresponderende auteur van het onderzoek.

Deze recente experimenten zijn voortgekomen uit een rapport uit 2014 van het laboratorium van Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., emeritus hoogleraar neurowetenschappen, farmacologie en psychiatrie, waaruit blijkt dat CSE de gezondheid van de hersenen bevordert bij muizen met de ziekte van Huntington. Om dit te doen, gebruikten wetenschappers genetisch gemanipuleerde muizen die het CSE-eiwit misten, dat oorspronkelijk in 2008 werd gecreëerd toen bleek dat CSE belangrijk was voor de vasculaire functie en bloeddrukregulatie. In 2021 toonde het team aan dat CSE niet werkte bij muizen met de ziekte van Alzheimer en dat kleine hoeveelheden waterstofsulfide-injecties de gezondheid van de hersenen hielpen beschermen.

Deze eerdere onderzoeken werden echter uitgevoerd op genetisch gemodificeerde muizen met andere mutaties waarvan bekend is dat ze neurodegeneratieve ziekten veroorzaken en richtten zich niet op CSE als zodanig.

“Dit recente werk laat zien dat CSE alleen al een belangrijke rol speelt in de cognitieve functie en een nieuwe weg kan bieden voor behandelingstrajecten bij de ziekte van Alzheimer”, zegt coauteur Snyder, die in 2023 met pensioen ging aan de Johns Hopkins University School of Medicine.

Met behulp van dezelfde lijn CSE-deficiënte muizen uit het onderzoek uit 2008 vergeleken wetenschappers in dit huidige onderzoek het ruimtelijk geheugen (het vermogen om instructies te onthouden en signalen op te volgen) bij CSE-deficiënte muizen en normale muizen.

In de experimenten plaatsten wetenschappers muizen op een platform dat bekend staat als een Barnes-doolhof, waar de muizen leerden beschutting te zoeken als er een helder licht verscheen. Op de leeftijd van twee maanden vermeden zowel de muizen zonder CSE als de normale muizen fel licht en vonden ze altijd binnen drie minuten onderdak. Op de leeftijd van zes maanden waren deze CSE-deficiënte muizen echter niet in staat de ontsnappingsroute te vinden, terwijl normale muizen van zes maanden dit bleven doen.

“De afname van het ruimtelijk geheugen duidt op een progressief begin van een neurodegeneratieve ziekte die we kunnen toeschrijven aan CSE-verlies”, zegt hoofdauteur Suwarna Chakraborty, een onderzoeker in het laboratorium van Paul.

Verstoringen in de vorming van nieuwe neuronen in het hippocampusgebied van de hersenen (cruciaal voor leren en geheugen) worden volgens de wetenschappers beschouwd als een kenmerk van neurodegeneratieve ziekten. Met behulp van biochemische en analytische technieken ontdekten de onderzoekers dat neurogenese-gerelateerde eiwitten minder vaak of helemaal niet tot expressie kwamen bij muizen zonder CSE vergeleken met normale muizen.

Wetenschappers gebruikten vervolgens krachtige elektronenmicroscopen om de hersenen van CSE-deficiënte muizen te onderzoeken en ontdekten grote scheuren in de bloedvaten, wat erop wijst dat ze schade hadden opgelopen aan de bloed-hersenbarrière, een ander symptoom dat veel voorkomt bij mensen met de ziekte van Alzheimer. Bovendien hadden nieuwe neuronen moeite om naar de hippocampusregio te migreren, waar ze normaal gesproken nieuwe herinneringen zouden helpen vormen.

“De muizen zonder CSE waren op meerdere niveaus aangetast, wat correleerde met de symptomen die we zien bij de ziekte van Alzheimer”, zegt co-eerste auteur Sunil Jamuna Tripathi, een onderzoeker in het laboratorium van Paul.

Volgens de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention lijden meer dan 6 miljoen mensen in de Verenigde Staten aan de ziekte van Alzheimer en neemt de prevalentie toe. Tot op heden zijn er geen behandelingen of behandelingen waarvan is bewezen dat ze de progressie van de ziekte permanent vertragen. Het benutten van CSE en de productie van waterstofsulfide zou een mogelijkheid kunnen zijn voor therapeutisch voordeel, zeggen de wetenschappers.

Financiële steun voor dit onderzoek werd verleend door de National Institutes of Health (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778) en het ministerie van Defensie (HT94252310443), de American Heart Association, het AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, het Solve ME/CFS Initiative, de Johns Hopkins University Catalyst Award, de Valor Foundation, de Wick Foundation, de Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BX005976), het Louis Stokes Cleveland Department of Medical Affairs Veterans Center, de Mary Alice Smith Funds for Neuropsychiatry Research, het Lincoln Neurotherapeutisch Onderzoeksfonds, het Gordon en Evie Safran Neuropsychiatrie Fonds; en het Leonard Krieger Fonds van de Cleveland Foundation.

Naast Paul, Snyder, Chakraborty en Tripathi zijn onder meer Richa Tyagi en Benjamin Orsburn van Johns Hopkins andere wetenschappers die aan dit werk hebben bijgedragen; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller en Andrew Pieper van Case Western University; Thibaut Vignane en Milos Filipovic van het Leibniz Instituut voor Analytische Wetenschappen, Duitsland; Sudarshana Sharma van het Hollings Cancer Center; Bobby Thomas van het Darby Children's Research Institute en de Medical University of South Carolina en Zachary Weil en Randy Nelson van de West Virginia University School of Medicine.

Bronnen: