Ukierunkowanie na enzym CSE może otworzyć nowe możliwości leczenia choroby Alzheimera

Ukierunkowanie na enzym CSE może otworzyć nowe możliwości leczenia choroby Alzheimera

Naukowcy z Johns Hopkins Medicine twierdzą, że wyniki nowego badania finansowanego przez National Institutes of Health przyspieszają wysiłki na rzecz wykorzystania nowego celu w leczeniu choroby Alzheimera: białka wytwarzającego ważny gaz w mózgu.

Eksperymenty przeprowadzone na genetycznie zmodyfikowanych myszach pokazują, że białkowa γ-liaza cystationinowa, czyli CSE – zwykle znana z wytwarzania siarkowodoru odpowiedzialnego za nieprzyjemny zapach zgniłych jaj – ma kluczowe znaczenie w tworzeniu pamięci, mówi Bindu Paul, doktor nauk medycznych, profesor nadzwyczajny farmakologii, psychiatrii i neurologii w Johns Hopkins University School of Medicine, który kierował badaniem.

Nowe badanie opublikowano 26 grudniaPostępowanie Narodowej Akademii Naukzaprojektowano, aby lepiej zrozumieć podstawową biologię białka i jego wartość jako nowego celu dla leków zwiększających ekspresję CSE u ludzi, aby pomóc w utrzymaniu zdrowych komórek mózgowych i spowolnieniu chorób neurodegeneracyjnych.

Poprzednie badania sugerowały, że siarkowodór chroni neurony myszy, mówi Paul. Ponieważ jednak gaz jest toksyczny w dużych dawkach i dlatego nie jest bezpieczny do bezpośredniego zastosowania w mózgu, badacze muszą lepiej zrozumieć, jak bezpiecznie utrzymać nieskończenie małe stężenia tego gazu obecnego w neuronach – twierdzą naukowcy.

Nowe prace pokazują, że genetycznie zmodyfikowane myszy pozbawione enzymu CSE cierpią na utratę pamięci i zdolności uczenia się, a także mają zwiększony stres oksydacyjny, uszkodzenia DNA i upośledzoną integralność bariery krew-mózg – cechy charakterystyczne choroby Alzheimera, mówi Paul, współautor badania.

Te niedawne eksperymenty wywodzą się z raportu z 2014 roku z laboratorium Solomona Snydera, doktora medycyny, doktora habilitowanego, emerytowanego profesora neurologii, farmakologii i psychiatrii, wykazującego, że CSE sprzyja zdrowiu mózgu u myszy z chorobą Huntingtona. W tym celu naukowcy wykorzystali genetycznie zmodyfikowane myszy, którym brakowało białka CSE, które pierwotnie utworzono w 2008 r., kiedy okazało się, że CSE jest ważne dla funkcjonowania naczyń i regulacji ciśnienia krwi. W 2021 roku zespół wykazał, że CSE nie działa u myszy chorych na chorobę Alzheimera i że niewielkie ilości zastrzyków siarkowodoru pomogły chronić zdrowie mózgu.

Jednakże poprzednie badania przeprowadzono na genetycznie zmodyfikowanych myszach z innymi mutacjami, o których wiadomo, że powodują choroby neurodegeneracyjne, i nie skupiały się na CSE jako takim.

„Ta ostatnia praca pokazuje, że sama CSE odgrywa ważną rolę w funkcjach poznawczych i może wyznaczyć nowe ścieżki leczenia choroby Alzheimera” – mówi współautor Snyder, który w 2023 r. przeszedł na emeryturę w Szkole Medycznej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa.

Wykorzystując tę ​​samą linię myszy z niedoborem CSE, co w badaniu z 2008 r., naukowcy w ramach obecnego badania porównali pamięć przestrzenną (zdolność zapamiętywania instrukcji i podążania za wskazówkami) u myszy z niedoborem CSE i myszy zdrowych.

W ramach eksperymentów naukowcy umieścili myszy na platformie zwanej labiryntem Barnesa, gdzie myszy nauczyły się szukać schronienia, gdy pojawiło się jasne światło. W wieku dwóch miesięcy zarówno myszy bez CSE, jak i myszy normalne unikały jasnego światła i zawsze znajdowały schronienie w ciągu trzech minut. Jednakże w wieku sześciu miesięcy myszy z niedoborem CSE nie były w stanie znaleźć drogi ucieczki, podczas gdy normalne sześciomiesięczne myszy nadal to robiły.

„Spadek pamięci przestrzennej wskazuje na postępujący początek choroby neurodegeneracyjnej, którą możemy przypisać utracie CSE” – mówi główna autorka Suwarna Chakraborty, badaczka w laboratorium Paula.

Zdaniem naukowców zaburzenia w tworzeniu nowych neuronów w hipokampie mózgu (kluczowym dla uczenia się i zapamiętywania) są uważane za cechę charakterystyczną chorób neurodegeneracyjnych. Korzystając z technik biochemicznych i analitycznych, naukowcy odkryli, że białka związane z neurogenezą ulegały ekspresji rzadziej lub wcale u myszy bez CSE w porównaniu z normalnymi myszami.

Następnie naukowcy wykorzystali potężne mikroskopy elektronowe do zbadania mózgów myszy z niedoborem CSE i odkryli duże pęknięcia w naczyniach krwionośnych, co sugeruje, że doszło do uszkodzenia bariery krew-mózg, co jest kolejnym objawem powszechnym u osób chorych na chorobę Alzheimera. Ponadto nowe neurony miały trudności z migracją do obszaru hipokampu, gdzie normalnie pomagały w tworzeniu nowych wspomnień.

„Myszy pozbawione CSE były upośledzone na wielu poziomach, co korelowało z objawami obserwowanymi w chorobie Alzheimera” – mówi współautor Sunil Jamuna Tripathi, badacz z laboratorium Paula.

Według Amerykańskiego Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom ponad 6 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych cierpi na chorobę Alzheimera, a częstość jej występowania stale rośnie. Do chwili obecnej nie ma lekarstwa ani terapii, które trwale spowalniałyby postęp choroby. Naukowcy twierdzą, że wykorzystanie CSE i wytwarzania przez nią siarkowodoru może przynieść korzyści terapeutyczne.

Wsparcie finansowe dla tych badań zapewnił Narodowy Instytut Zdrowia (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778) i Departament Obrony (HT94252310443), American Heart Association, AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, Solve ME/CFS Initiative, Johns Hopkins University Catalyst Award, Valor Foundation, Wick Foundation, Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BX005976), Louis Stokes Cleveland Department of Medical Affairs Veterans Center, Mary Alice Smith Funds w przypadku badań neuropsychiatrycznych, funduszu badawczego Lincoln Neurotherapeutics, funduszu neuropsychiatrycznego Gordona i Evie Safranów; oraz Fundusz Leonarda Kriegera Fundacji Cleveland.

Oprócz Paula, Snydera, Chakraborty'ego i Tripathi do innych naukowców, którzy przyczynili się do powstania tej pracy, należą Richa Tyagi i Benjamin Orsburn z Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller i Andrew Pieper z Case Western University; Thibaut Vignane i Milos Filipovic z Instytutu Nauk Analitycznych Leibniza, Niemcy; Sudarshana Sharma z Centrum Onkologii w Hollings; Bobby Thomas z Darby Children's Research Institute i Uniwersytetu Medycznego Karoliny Południowej oraz Zachary Weil i Randy Nelson z West Virginia University School of Medicine.

Źródła: