Visar a enzima CSE pode abrir novos caminhos para o tratamento da doença de Alzheimer

Visar a enzima CSE pode abrir novos caminhos para o tratamento da doença de Alzheimer

Cientistas da Johns Hopkins Medicine dizem que os resultados de um novo estudo financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde avançam os esforços para explorar um novo alvo para a doença de Alzheimer: uma proteína que produz um gás importante no cérebro.

Experimentos realizados em camundongos geneticamente modificados mostram que a proteína cistationina γ-liase, ou CSE – normalmente conhecida por produzir gás sulfeto de hidrogênio, responsável pelo mau cheiro de ovos podres – é crucial para a formação da memória, diz Bindu Paul, MS, Ph.D., professor associado de farmacologia, psiquiatria e neurociência na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, que liderou o estudo.

O novo estudo foi publicado em 26 de dezembroAnais da Academia Nacional de Ciênciasforam projetados para compreender melhor a biologia básica da proteína e seu valor como um novo alvo para medicamentos que aumentam a expressão de CSE em humanos para ajudar a manter as células cerebrais saudáveis ​​e retardar doenças neurodegenerativas.

Estudos anteriores sugeriram que o sulfeto de hidrogênio protege os neurônios dos ratos, diz Paul. Mas como o gás é tóxico em doses elevadas e, portanto, não é seguro para utilização direta no cérebro, os investigadores precisam de compreender melhor como manter com segurança as concentrações infinitesimais deste gás presentes nos neurónios, dizem os cientistas.

O novo trabalho mostra que camundongos geneticamente modificados sem a enzima CSE sofrem perda de memória e aprendizado e apresentam aumento do estresse oxidativo, danos ao DNA e comprometimento da integridade da barreira hematoencefálica – características da doença de Alzheimer, diz Paul, autor correspondente do estudo.

Estas experiências recentes surgiram de um relatório de 2014 do laboratório de Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., professor emérito de neurociência, farmacologia e psiquiatria, mostrando que a CSE promove a saúde cerebral em ratos com doença de Huntington. Para fazer isso, os cientistas usaram camundongos geneticamente modificados que não possuíam a proteína CSE, que foi originalmente criada em 2008, quando se descobriu que a CSE era importante para a função vascular e para a regulação da pressão arterial. Em 2021, a equipe mostrou que a CSE não funcionou em ratos com Alzheimer e que pequenas quantidades de injeções de sulfeto de hidrogênio ajudaram a proteger a saúde do cérebro.

No entanto, estes estudos anteriores foram realizados em ratos geneticamente modificados com outras mutações conhecidas por causarem doenças neurodegenerativas e não se concentraram na CSE como tal.

“Este trabalho recente mostra que a CSE por si só desempenha um papel importante na função cognitiva e pode fornecer um novo caminho para vias de tratamento na doença de Alzheimer”, diz o coautor Snyder, que se aposentou da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins em 2023.

Usando a mesma linha de camundongos deficientes em CSE do estudo de 2008, os cientistas deste estudo atual compararam a memória espacial (capacidade de lembrar instruções e seguir pistas) em camundongos deficientes em CSE e em camundongos normais.

Nas experiências, os cientistas colocaram ratos numa plataforma conhecida como labirinto de Barnes, onde aprenderam a procurar abrigo quando uma luz brilhante aparecia. Aos dois meses de idade, tanto os camundongos sem CSE quanto os camundongos normais evitavam a luz forte e sempre encontravam abrigo em três minutos. No entanto, aos seis meses de idade, estes ratos deficientes em CSE não conseguiram encontrar a rota de fuga, enquanto os ratos normais de seis meses de idade continuaram a fazê-lo.

“O declínio na memória espacial indica um início progressivo de uma doença neurodegenerativa que podemos atribuir à perda de CSE”, diz a autora principal Suwarna Chakraborty, pesquisadora do laboratório de Paul.

Distúrbios na formação de novos neurônios na região do hipocampo do cérebro (cruciais para o aprendizado e a memória) são considerados uma marca registrada das doenças neurodegenerativas, segundo os cientistas. Usando técnicas bioquímicas e analíticas, os pesquisadores descobriram que as proteínas relacionadas à neurogênese foram expressas com menos frequência ou não foram expressas em camundongos sem CSE em comparação com camundongos normais.

Os cientistas usaram então poderosos microscópios electrónicos para examinar os cérebros de ratos com deficiência de CSE e encontraram grandes rupturas nos vasos sanguíneos, sugerindo que tinham sofrido danos na barreira hematoencefálica, outro sintoma comum em pessoas com doença de Alzheimer. Além disso, novos neurônios tiveram dificuldade em migrar para a região do hipocampo, onde normalmente ajudariam a formar novas memórias.

“Os ratos sem CSE foram prejudicados em vários níveis, o que se correlaciona com os sintomas que vemos na doença de Alzheimer”, diz o co-autor Sunil Jamuna Tripathi, pesquisador do laboratório de Paul.

De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, mais de 6 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm a doença de Alzheimer e a prevalência está aumentando. Até o momento, não existem curas ou tratamentos que comprovadamente retardam permanentemente a progressão da doença. Aproveitar o CSE e sua produção de sulfeto de hidrogênio poderia ser um caminho para benefícios terapêuticos, dizem os cientistas.

O apoio financeiro para esta pesquisa foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778) e pelo Departamento de Defesa (HT94252310443); Fundo de Pesquisa Neuroterapêutica, Fundo de Neuropsiquiatria Gordon e Evie Safran; e o Fundo Leonard Krieger da Fundação Cleveland.

Além de Paul, Snyder, Chakraborty e Tripathi, outros cientistas que contribuíram para este trabalho incluem Richa Tyagi e Benjamin Orsburn, da Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller e Andrew Pieper da Case Western University; Thibaut Vignane e Milos Filipovic do Instituto Leibniz de Ciências Analíticas, Alemanha; Sudarshana Sharma, do Hollings Cancer Center; Bobby Thomas, do Darby Children's Research Institute e da Universidade Médica da Carolina do Sul, e Zachary Weil e Randy Nelson, da Escola de Medicina da Universidade de West Virginia.

Fontes: