Direcționarea enzimei CSE ar putea deschide noi căi pentru tratarea bolii Alzheimer

Direcționarea enzimei CSE ar putea deschide noi căi pentru tratarea bolii Alzheimer

Oamenii de știință de la Johns Hopkins Medicine spun că rezultatele unui nou studiu finanțat de National Institutes of Health avansează eforturile de a exploata o nouă țintă pentru boala Alzheimer: o proteină care produce un gaz important în creier.

Experimentele efectuate pe șoareci modificați genetic arată că proteina cistationină γ-liaza, sau CSE, cunoscută în mod normal pentru producerea de hidrogen sulfurat gazos, responsabil pentru mirosul urât al ouălor putrezite, este crucială pentru formarea memoriei, spune Bindu Paul, MS, Ph.D., profesor asociat de farmacologie, psihiatrie și neuroștiință, la Universitatea John de Medicină.

Noul studiu a fost publicat pe 26 decembrieProceedings of the National Academy of Sciencesau fost concepute pentru a înțelege mai bine biologia de bază a proteinelor și valoarea acesteia ca o nouă țintă pentru medicamentele care cresc expresia CSE la oameni pentru a ajuta la menținerea celulelor creierului sănătoase și la încetinirea bolilor neurodegenerative.

Studiile anterioare au sugerat că hidrogenul sulfurat protejează neuronii șoarecilor, spune Paul. Dar pentru că gazul este toxic în doze mari și, prin urmare, nu este sigur pentru utilizare directă în creier, cercetătorii trebuie să înțeleagă mai bine cum să mențină în siguranță concentrațiile infinitezimale ale acestui gaz prezent în neuroni, spun oamenii de știință.

Noua lucrare arată că șoarecii modificați genetic, care nu au enzima CSE, suferă pierderi de memorie și de învățare și au stres oxidativ crescut, leziuni ADN și integritate afectată a barierei hematoencefalice - semne distinctive ale bolii Alzheimer, spune Paul, autorul corespondent al studiului.

Aceste experimente recente au apărut dintr-un raport din 2014 al laboratorului lui Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., profesor emerit de neuroștiințe, farmacologie și psihiatrie, care arată că CSE promovează sănătatea creierului la șoarecii cu boala Huntington. Pentru a face acest lucru, oamenii de știință au folosit șoareci modificați genetic cărora le lipsește proteina CSE, care a fost creată inițial în 2008, când s-a constatat că CSE este importantă pentru funcția vasculară și reglarea tensiunii arteriale. În 2021, echipa a arătat că CSE nu a funcționat la șoarecii cu Alzheimer și că cantități mici de injecții cu hidrogen sulfurat au ajutat la protejarea sănătății creierului.

Cu toate acestea, aceste studii anterioare au fost efectuate pe șoareci modificați genetic cu alte mutații despre care se știe că cauzează boli neurodegenerative și nu s-au concentrat pe CSE ca atare.

„Această lucrare recentă arată că numai CSE joacă un rol important în funcția cognitivă și poate oferi o nouă cale pentru căile de tratament în boala Alzheimer”, spune coautorul Snyder, care s-a retras de la Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins în 2023.

Folosind aceeași linie de șoareci cu deficiență de CSE din studiul din 2008, oamenii de știință din acest studiu actual au comparat memoria spațială (capacitatea de a-și aminti instrucțiunile și de a urma indiciile) la șoarecii cu deficiență de CSE și șoarecii normali.

În experimente, oamenii de știință au plasat șoareci pe o platformă cunoscută sub numele de labirint Barnes, unde șoarecii au învățat să caute adăpost atunci când a apărut o lumină puternică. La vârsta de două luni, atât șoarecii fără CSE, cât și șoarecii normali au evitat lumina puternică și și-au găsit întotdeauna adăpost în trei minute. Cu toate acestea, la vârsta de șase luni, acești șoareci cu deficit de CSE nu au reușit să găsească calea de evacuare, în timp ce șoarecii normali de șase luni au continuat să o facă.

„Scăderea memoriei spațiale indică un debut progresiv al unei boli neurodegenerative pe care o putem atribui pierderii CSE”, spune autorul principal Suwarna Chakraborty, cercetător în laboratorul lui Paul.

Tulburările în formarea de noi neuroni în regiunea hipocampului a creierului (esențiale pentru învățare și memorie) sunt considerate un semn distinctiv al bolilor neurodegenerative, potrivit oamenilor de știință. Folosind tehnici biochimice și analitice, cercetătorii au descoperit că proteinele legate de neurogeneza au fost exprimate mai rar sau deloc la șoarecii fără CSE, comparativ cu șoarecii normali.

Oamenii de știință au folosit apoi microscoape electronice puternice pentru a examina creierul șoarecilor cu deficit de CSE și au descoperit rupturi mari în vasele de sânge, sugerând că au suferit leziuni la bariera hematoencefalică, un alt simptom comun persoanelor cu boala Alzheimer. În plus, noii neuroni au avut dificultăți în migrarea în regiunea hipocampului, unde în mod normal ar ajuta la formarea de noi amintiri.

„Șoarecii care nu au CSE au fost afectați la mai multe niveluri, ceea ce s-a corelat cu simptomele pe care le vedem în boala Alzheimer”, spune co-autorul Sunil Jamuna Tripathi, cercetător în laboratorul lui Paul.

Potrivit Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor din SUA, peste 6 milioane de oameni din Statele Unite au boala Alzheimer, iar prevalența este în creștere. Până în prezent, nu există remedii sau tratamente care s-au dovedit că încetinesc permanent progresia bolii. Valorificarea CSE și producerea sa de hidrogen sulfurat ar putea fi o cale pentru beneficii terapeutice, spun oamenii de știință.

Sprijinul financiar pentru această cercetare a fost oferit de Institutul Național de Sănătate (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS1301967, NS13016888, Departamentul de Apărare) și (HT94252310443), American Heart Association, AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, Solve ME/CFS Initiative, Johns Hopkins University Catalyst Award, Valor Foundation, Wick Foundation, Department of Veterans Affairs Merit Award (I097BX60), Departamentul de Medicină din Louis Stokes, Cleveland. Centrul Veteranilor, Fondurile Mary Alice Smith pentru Cercetare în Neuropsihiatrie, Fondul Lincoln Neurotherapeutics de Cercetare, Fondul de Neuropsihiatrie Gordon și Evie Safran; și Fondul Leonard Krieger al Fundației Cleveland.

Pe lângă Paul, Snyder, Chakraborty și Tripathi, alți oameni de știință care au contribuit la această lucrare includ Richa Tyagi și Benjamin Orsburn de la Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller și Andrew Pieper de la Universitatea Case Western; Thibaut Vignane și Milos Filipovic de la Institutul Leibniz pentru Științe Analitice, Germania; Sudarshana Sharma de la Hollings Cancer Center; Bobby Thomas de la Institutul de Cercetare pentru Copii Darby și Universitatea Medicală din Carolina de Sud și Zachary Weil și Randy Nelson de la Universitatea de Medicină din Virginia de Vest.

Surse: