Zameranie na enzým CSE by mohlo otvoriť nové cesty na liečbu Alzheimerovej choroby

Zameranie na enzým CSE by mohlo otvoriť nové cesty na liečbu Alzheimerovej choroby

Vedci z Johns Hopkins Medicine tvrdia, že výsledky novej štúdie financovanej Národným inštitútom zdravia zvyšujú úsilie o využitie nového cieľa pre Alzheimerovu chorobu: proteínu, ktorý produkuje dôležitý plyn v mozgu.

Experimenty uskutočnené na geneticky modifikovaných myšiach ukazujú, že proteín cystationín y-lyáza alebo CSE – bežne známy tým, že produkuje plynný sírovodík, zodpovedný za nepríjemný zápach skazených vajec – je rozhodujúci pre tvorbu pamäti, hovorí Bindu Paul, MS, Ph.D., docent farmakológie, psychiatrie a neurovedy na Johns Hopkins University School of Medicine, ktorý viedol štúdiu na Lekárskej fakulte Univerzity Johna Hopkina.

Nová štúdia bola zverejnená 26. decembraZborník Národnej akadémie viedboli navrhnuté tak, aby lepšie pochopili základnú biológiu proteínu a jeho hodnotu ako nového cieľa pre lieky, ktoré zvyšujú expresiu CSE u ľudí, aby pomohli udržať mozgové bunky zdravé a spomaliť neurodegeneratívne ochorenia.

Predchádzajúce štúdie naznačujú, že sírovodík chráni neuróny myší, hovorí Paul. Ale pretože plyn je vo vysokých dávkach toxický, a preto nie je bezpečný na priame použitie v mozgu, vedci musia lepšie pochopiť, ako bezpečne udržiavať nekonečne malé koncentrácie tohto plynu prítomného v neurónoch.

Nová práca ukazuje, že geneticky upravené myši, ktorým chýba enzým CSE, trpia stratou pamäti a učenia a majú zvýšený oxidačný stres, poškodenie DNA a narušenú integritu hematoencefalickej bariéry – charakteristické znaky Alzheimerovej choroby, hovorí Paul, zodpovedajúci autor štúdie.

Tieto nedávne experimenty vyrástli zo správy z roku 2014 z laboratória Solomona Snydera, MD, D.Sc., D.Phil., emeritného profesora neurovedy, farmakológie a psychiatrie, ktorá ukazuje, že CSE podporuje zdravie mozgu u myší s Huntingtonovou chorobou. Vedci na to použili geneticky upravené myši, ktorým chýbal proteín CSE, ktorý bol pôvodne vytvorený v roku 2008, keď sa ukázalo, že CSE je dôležitý pre funkciu ciev a reguláciu krvného tlaku. V roku 2021 tím ukázal, že CSE nefungovalo u myší s Alzheimerovou chorobou a že malé množstvá injekcií sírovodíka pomohli chrániť zdravie mozgu.

Tieto predchádzajúce štúdie sa však uskutočnili na geneticky modifikovaných myšiach s inými mutáciami, o ktorých je známe, že spôsobujú neurodegeneratívne ochorenia, a nezameriavali sa na CSE ako takú.

„Táto nedávna práca ukazuje, že samotný CSE hrá dôležitú úlohu v kognitívnych funkciách a môže poskytnúť nový spôsob liečby Alzheimerovej choroby,“ hovorí spoluautor Snyder, ktorý v roku 2023 odišiel z Johns Hopkins University School of Medicine.

Pomocou rovnakej línie myší s deficitom CSE zo štúdie z roku 2008 vedci v tejto súčasnej štúdii porovnávali priestorovú pamäť (schopnosť zapamätať si pokyny a riadiť sa pokynmi) u myší s deficitom CSE a normálnych myší.

V experimentoch vedci umiestnili myši na platformu známu ako Barnesov bludisko, kde sa myši naučili hľadať úkryt, keď sa objavilo jasné svetlo. Vo veku dvoch mesiacov sa myši bez CSE aj normálne myši vyhýbali jasnému svetlu a vždy našli úkryt do troch minút. Vo veku šiestich mesiacov však tieto myši s deficitom CSE neboli schopné nájsť únikovú cestu, zatiaľ čo normálne šesťmesačné myši v tom pokračovali.

„Pokles priestorovej pamäte naznačuje progresívny nástup neurodegeneratívneho ochorenia, ktoré môžeme pripísať strate CSE,“ hovorí vedúca autorka Suwarna Chakrabortyová, výskumníčka v Paulovom laboratóriu.

Poruchy tvorby nových neurónov v oblasti hipokampu v mozgu (kľúčové pre učenie a pamäť) sa podľa vedcov považujú za charakteristický znak neurodegeneratívnych ochorení. Pomocou biochemických a analytických techník vedci zistili, že proteíny súvisiace s neurogenézou boli u myší bez CSE v porovnaní s normálnymi myšami exprimované menej často alebo vôbec.

Vedci potom pomocou výkonných elektrónových mikroskopov preskúmali mozgy myší s deficitom CSE a našli veľké trhliny v krvných cievach, čo naznačuje, že utrpeli poškodenie hematoencefalickej bariéry, čo je ďalší príznak bežný u ľudí s Alzheimerovou chorobou. Okrem toho mali nové neuróny ťažkosti s migráciou do oblasti hipokampu, kde by za normálnych okolností pomáhali vytvárať nové spomienky.

„Myši bez CSE boli poškodené na viacerých úrovniach, čo korelovalo so symptómami, ktoré vidíme pri Alzheimerovej chorobe,“ hovorí spoluautor štúdie Sunil Jamuna Tripathi, výskumník v Paulovom laboratóriu.

Podľa Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb v USA má viac ako 6 miliónov ľudí v Spojených štátoch Alzheimerovu chorobu a jej prevalencia sa zvyšuje. K dnešnému dňu neexistujú žiadne lieky alebo liečby, ktoré by dokázali trvalo spomaliť progresiu ochorenia. Využitie CSE a jeho produkcie sírovodíka by mohlo byť cestou k terapeutickému prínosu, hovoria vedci.

Finančnú podporu pre tento výskum poskytli National Institutes of Health (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS101967, NS101967, NS101967, NS13368 Defense) a ministerstvo obrany 3036878 (HT94252310443), American Heart Association, AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, Solve ME/CFS Initiative, Johns Hopkins University Catalyst Award, Valor Foundation, Wick Foundation, Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BXX00ans Center, Centrum Mary Veterans the Louisand Sto59 Alice Smith Funds for Neuropsychiatry Research, Lincoln Neurotherapeutics Research Fund, Gordon and Evie Safran Neuropsychiatry Fund; a Fond Leonarda Kriegera Clevelandskej nadácie.

Okrem Paula, Snydera, Chakrabortyho a Tripathiho k tejto práci prispeli aj ďalší vedci, napríklad Richa Tyagi a Benjamin Orsburn z Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller a Andrew Pieper z Case Western University; Thibaut Vignane a Miloš Filipovič z Leibnizovho inštitútu pre analytické vedy, Nemecko; Sudarshana Sharma z Hollings Cancer Center; Bobby Thomas z Darby Children's Research Institute a Medical University of South Carolina a Zachary Weil a Randy Nelson z West Virginia University School of Medicine.

Zdroje: