Att rikta in sig på CSE-enzymet kan öppna nya vägar för behandling av Alzheimers sjukdom

Att rikta in sig på CSE-enzymet kan öppna nya vägar för behandling av Alzheimers sjukdom

Forskare vid Johns Hopkins Medicine säger att resultaten från en ny studie finansierad av National Institutes of Health främjar ansträngningarna för att utnyttja ett nytt mål för Alzheimers sjukdom: ett protein som producerar en viktig gas i hjärnan.

Experiment utförda på genetiskt modifierade möss visar att proteinet cystationin γ-lyas, eller CSE - normalt känt för att producera svavelvätegas, ansvarig för den fula lukten av ruttna ägg - är avgörande för minnesbildning, säger Bindu Paul, MS, Ph.D., docent i farmakologi, psykiatrivetenskap, psykiatri och neurovetenskap vid John School of Medicine.

Den nya studien publicerades den 26 decemberProceedings of the National Academy of Sciencesdesignades för att bättre förstå proteinets grundläggande biologi och dess värde som ett nytt mål för läkemedel som ökar uttrycket av CSE hos människor för att hjälpa till att hålla hjärnceller friska och långsamma neurodegenerativa sjukdomar.

Tidigare studier har föreslagit att svavelväte skyddar nervcellerna hos möss, säger Paul. Men eftersom gasen är giftig i höga doser och därför inte säker för direkt användning i hjärnan, behöver forskarna bättre förstå hur man säkert kan bibehålla de oändliga koncentrationerna av denna gas som finns i neuroner, säger forskarna.

Det nya arbetet visar att genetiskt modifierade möss som saknar CSE-enzymet lider av minnes- och inlärningsförluster och har ökad oxidativ stress, DNA-skador och försämrad integritet av blod-hjärnbarriären - kännetecken för Alzheimers sjukdom, säger Paul, studiens motsvarande författare.

Dessa senaste experiment växte fram ur en rapport från 2014 från laboratoriet av Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., professor emeritus i neurovetenskap, farmakologi och psykiatri, som visar att CSE främjar hjärnans hälsa hos möss med Huntingtons sjukdom. För att göra detta använde forskare genetiskt modifierade möss som saknade CSE-proteinet, som ursprungligen skapades 2008 när det visade sig att CSE var viktigt för vaskulär funktion och blodtrycksreglering. År 2021 visade teamet att CSE inte fungerade på möss med Alzheimers och att små mängder vätesulfidinjektioner hjälpte till att skydda hjärnans hälsa.

Dessa tidigare studier utfördes dock på genetiskt modifierade möss med andra mutationer som är kända för att orsaka neurodegenerativa sjukdomar och fokuserade inte på CSE som sådan.

"Detta senaste arbete visar att CSE ensam spelar en viktig roll i kognitiv funktion och kan ge en ny väg för behandlingsvägar vid Alzheimers sjukdom", säger medförfattaren Snyder, som gick i pension från Johns Hopkins University School of Medicine 2023.

Med hjälp av samma linje av möss med CSE-brist från studien 2008, jämförde forskare i denna aktuella studie rumsminne (förmåga att komma ihåg instruktioner och följa ledtrådar) i möss med CSE-brist och normala möss.

I experimenten placerade forskare möss på en plattform känd som en Barnes labyrint, där mössen lärde sig att söka skydd när ett starkt ljus dök upp. Vid två månaders ålder undvek både mössen utan CSE och de normala mössen starkt ljus och fann alltid skydd inom tre minuter. Men vid sex månaders ålder kunde dessa CSE-bristade möss inte hitta flyktvägen, medan normala sex månader gamla möss fortsatte att göra det.

"Nedgången i spatialt minne indikerar en progressiv uppkomst av en neurodegenerativ sjukdom som vi kan tillskriva CSE-förlust", säger huvudförfattaren Suwarna Chakraborty, en forskare i Pauls labb.

Störningar i bildandet av nya neuroner i hippocampusregionen i hjärnan (avgörande för inlärning och minne) anses vara ett kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar, enligt forskarna. Med hjälp av biokemiska och analytiska tekniker fann forskarna att neurogenesrelaterade proteiner uttrycktes mindre ofta eller inte alls i möss utan CSE jämfört med normala möss.

Forskare använde sedan kraftfulla elektronmikroskop för att undersöka hjärnan hos möss med CSE-brist och hittade stora revor i blodkärlen, vilket tyder på att de hade skadats blod-hjärnbarriären, ett annat symptom som är vanligt för personer med Alzheimers sjukdom. Dessutom hade nya neuroner svårt att migrera till hippocampusregionen, där de normalt skulle hjälpa till att bilda nya minnen.

"Mössen som saknade CSE var försämrade på flera nivåer, vilket korrelerade med symtomen vi ser vid Alzheimers sjukdom", säger medförfattaren Sunil Jamuna Tripathi, en forskare i Pauls labb.

Enligt U.S. Centers for Disease Control and Prevention har mer än 6 miljoner människor i USA Alzheimers sjukdom och prevalensen ökar. Hittills finns det inga botemedel eller behandlingar som har visat sig permanent bromsa utvecklingen av sjukdomen. Att utnyttja CSE och dess produktion av svavelväte kan vara en väg för terapeutisk nytta, säger forskarna.

Ekonomiskt stöd för denna forskning gavs av National Institutes of Health (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS101967, NS133683, NS133683, NS133683 och försvarsdepartementet) (HT94252310443), American Heart Association, AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, Solve ME/CFS Initiative, Johns Hopkins University Catalyst Award, Valor Foundation, Wick Foundation, Department of Veterans Affairs Merit Award (I01B6X0059), the Department of Veterans Affairs Merit Award (I01B6X0059 Department of Veterans Medical Aff. Center, Mary Alice Smith Funds for Neuropsychiatry Research, Lincoln Neurotherapeutics Research Fund, Gordon and Evie Safran Neuropsychiatry Fund; och Leonard Krieger Fund från Cleveland Foundation.

Förutom Paul, Snyder, Chakraborty och Tripathi, andra vetenskapsmän som bidragit till detta arbete inkluderar Richa Tyagi och Benjamin Orsburn från Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller och Andrew Pieper från Case Western University; Thibaut Vignane och Milos Filipovic från Leibniz Institute for Analytical Sciences, Tyskland; Sudarshana Sharma från Hollings Cancer Center; Bobby Thomas från Darby Children's Research Institute och Medical University of South Carolina och Zachary Weil och Randy Nelson från West Virginia University School of Medicine.

Källor: