Die Kombinationstherapie bietet Hoffnung für AML-Patienten, die mit Arzneimittelresistenzen konfrontiert sind

Die Kombinationstherapie bietet Hoffnung für AML-Patienten, die mit Arzneimittelresistenzen konfrontiert sind

Ein Forschungsteam der Oregon Health & Science University hat eine vielversprechende neue Medikamentenkombination entdeckt, die Menschen mit akuter myeloischer Leukämie dabei helfen könnte, Resistenzen gegen eine der häufigsten Erstlinientherapien zu überwinden.

In einer heute veröffentlichten Studie in Zellberichte MedizinForscher analysierten mehr als 300 Patientenproben mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und stellten fest, dass die Kombination von Venetoclax, einem Standardmedikament gegen AML, mit Palbociclib, einem Zellzyklushemmer, der derzeit für Brustkrebs zugelassen ist, eine deutlich stärkere und dauerhaftere Anti-Leukämie-Aktivität hervorbrachte als Venetoclax allein. Die Ergebnisse wurden in menschlichen Gewebeproben sowie in Mausmodellen bestätigt, die menschliche Leukämiezellen tragen.

„Von den 25 getesteten Medikamentenkombinationen war Venetoclax plus Palbociclib am wirksamsten. Das hat uns wirklich motiviert, tiefer zu untersuchen, warum es so gut funktioniert – und warum es die bei der aktuellen Therapie beobachteten Resistenzen zu überwinden scheint“, sagte Melissa Stewart, Ph.D., wissenschaftliche Assistenzprofessorin an der OHSU und Hauptautorin der Studie.

Jedes Jahr wird bei mehr als 20.000 Amerikanern AML diagnostiziert, was sie zu einer der häufigsten und aggressivsten Formen von Leukämie macht.

Eine große Herausforderung: Arzneimittelresistenz

Seit der Zulassung des Medikaments durch die Food and Drug Administration im Jahr 2019 hat sich Venetoclax in Kombination mit Azacitidin für viele Menschen mit AML schnell zur bevorzugten Behandlung entwickelt. Doch Widerstand bleibt ein nahezu universelles Problem.

„Leider wird irgendwann fast jeder eine Arzneimittelresistenz haben“, sagte der korrespondierende Autor der Studie, Jeffrey Tyner, Ph.D., Professor für Zell-, Entwicklungs- und Krebsbiologie an der OHSU School of Medicine.

Dieses Regime hat die anfänglichen Ansprechraten und die Lebensqualität verbessert, aber die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei AML beträgt immer noch nur etwa 25 % bis 40 %. Wir haben viel zu tun.“

Jeffrey Tyner, Medizinische Fakultät, OHSU

Tyner, ein Co-Leiter des nationalen Beat AML 1.0-Programms, sagte, die neue Studie baue direkt auf der Arbeit dieser nationalen Initiative auf, um die Behandlung von AML zu transformieren und zu erweitern.

„Diese Kombination wurde anhand der Beat AML-Daten nominiert und Dr. Stewart bestätigte diese Vorhersage und zeigte nicht nur, dass sie funktioniert, sondern auch warum“, sagte Tyner.

Die Studie ergab, dass AML-Zellen, die Venetoclax allein ausgesetzt waren, versuchen, sich anzupassen, indem sie die Proteinproduktion steigern, eine Veränderung, die ihnen beim Überleben hilft. Die Zugabe von Palbociclib, einem gegen Brustkrebs zugelassenen Medikament, blockierte diese Anpassung, indem es die Proteinproduktionsmaschinerie innerhalb der Zelle regulierte.

„Patientenproben, die stark auf die Kombination reagierten, zeigten eine deutliche Herunterregulierung der an der Proteinsynthese beteiligten Gene“, sagte Stewart. „Das war ein großer Hinweis.“

Ein genomweites CRISPR-Screening ergab außerdem, dass Venetoclax allein zwar wirksamer wird, wenn Proteinproduktionsgene verloren gehen, die Kombinationstherapie jedoch nicht auf derselben Anfälligkeit beruht – ein Zeichen dafür, dass die beiden Medikamente zusammenarbeiten, um mehrere Überlebenswege zu unterbrechen.

Das Forschungsteam testete die Kombination anhand von Mausmodellen, denen menschliche AML-Zellen implantiert wurden, die Mutationen tragen, von denen bekannt ist, dass sie eine Venetoclax-Resistenz verursachen.

„In diesem Modell verlängerte Venetoclax allein das Überleben überhaupt nicht – genau wie wir es aufgrund der Genetik erwarten würden“, sagte Stewart. „Aber mit der Kombination lebte die Mehrheit der Mäuse 11 bis 12 Monate. Tatsächlich war eine Maus noch am Leben, als die Studie endete.“

Eine persönliche Verbindung, die den Daten folgt

Laut Stewart ist das Projekt von persönlicher Bedeutung.

„Ich habe Brustkrebs überlebt und wurde hier an der OHSU behandelt, daher weiß ich, wie es ist, eine Krebspatientin zu sein“, sagte sie. „Die Hoffnung, die Forschung und klinische Studien bringen können – das ist es, was mich motiviert. Die Arbeit an AML gab mir die Möglichkeit, einen Beitrag zu leisten.“

Beide Forscher betonten, wie wichtig es sei, wissenschaftlichen Daten zu folgen, auch wenn diese über traditionelle Grenzen hinausführen.

„Manche fragen sich vielleicht, warum ein Brustkrebsmedikament bei AML wirken würde“, sagte Tyner. „Aber die Biologie lässt sich bei ganz unterschiedlichen Krebsarten gemeinsam nutzen. Dies ist ein großartiges Beispiel dafür, warum es wichtig ist, aufgeschlossen zu bleiben und den Daten zu folgen, wohin sie führen.“

Stewart sagte, dass das Team bereits andere Medikamente evaluiert, die Palbociclib ähneln – viele davon sind auch für Brustkrebs zugelassen –, um die Optionen für zukünftige klinische Studien zu erweitern. Die Forscher hoffen, die Kombination in Richtung klinischer Tests voranzutreiben.

„Wir haben es noch nicht an Patienten getestet, aber basierend auf allem, was wir gesehen haben, gehen wir davon aus, dass diese Kombination die meisten bekannten Resistenzmechanismen gegen die aktuelle Standardtherapie abschwächen würde“, sagte Tyner. „Es wird Arbeit erfordern, es in die klinische Realität umzusetzen, aber genau aus diesem Grund tun wir, was wir tun.“

Quellen: