Ein verringerter Ketonstoffstoffwechsel kann der Schlüssel zu einer beeinträchtigten Energieproduktion bei Typ-2-Diabetes sein

Die Leber spielt eine zentrale Rolle bei der Speicherung und Bereitstellung von Energie für den Körper. Bei Typ-2-Diabetes und metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD, allgemein als Fettlebererkrankung bezeichnet) können Mitochondrien – die Kraftwerke der Zelle – nicht effizient zwischen Energiequellen wechseln. Wissenschaftler des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ), der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD) haben erstmals gemessen, wie gut Mitochondrien in Herz, Muskel, Leber und Niere die Abbauprodukte von Fetten – Ketonkörper – zur Energiegewinnung nutzen können. Der Ketonspiegel im Körper kann durch Fasten, Sport oder eine kohlenhydratarme Ernährung erhöht werden. Die Studie zeigt, dass die Energieerzeugung über den Ketonkörperstoffwechsel bei Insulinresistenz wie Typ-2-Diabetes und MASLD verringert ist, was ein potenzielles neues Ziel für die Verbesserung des Energiestoffwechsels bei Diabetes darstellt.

Unser Körper ist auf die Fähigkeit angewiesen, je nach Nährstoffverfügbarkeit zwischen verschiedenen Energiequellen zu wechseln. Ketonkörper sind kleine Moleküle, die von der Leber aus Fettsäuren hergestellt werden, wenn Glukose knapp ist. Sie liefern einen alternativen Brennstoff für das Herz, die Skelettmuskulatur, die Niere und mehrere andere Organe. Ein erhöhter Ketonspiegel kann bei gesunden Menschen die Energieproduktion unterstützen, ihr Nutzen in diesem Zusammenhang hängt jedoch von der Fähigkeit der Mitochondrien ab, sie zu nutzen.

Ketonkörper sind unter bestimmten Bedingungen mehr als nur ein alternativer Brennstoff – sie dienen als wichtige Brennstoffe für alle Lebensbereiche zur Energieerzeugung. In unserer Studie haben wir untersucht, ob Mitochondrien bei Menschen mit Diabetes oder einer Fettlebererkrankung sie noch effektiv nutzen können.“

Professor Michael Roden, Wissenschaftlicher Direktor und Vorstandssprecher des DDZ und Direktor der Klinik für Endokrinologie und Diabetologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

Für Menschen mit Typ-2-Diabetes reicht es möglicherweise nicht aus, den Ketonspiegel einfach zu erhöhen

Die Forscher untersuchten zahlreiche Gewebeproben von adipösen Menschen mit und ohne Typ-2-Diabetes bzw. mit und ohne MASLD. Mithilfe eines neuartigen Ansatzes, der auf einer Technik namens hochauflösender Respirometrie basiert, konnten die Forscher erstmals die mitochondriale Energieproduktion aus Ketonkörpern direkt messen. „Frühere Studien untersuchten nur die Ketonkörperspiegel im Blut oder in Organen, aber unser neuartiger Ansatz zeigt die tatsächliche, durch Ketonkörper angetriebene Energieabgabe der Mitochondrien im Kontext ihrer zellulären Umgebung und bietet so eine repräsentativere Sicht auf Stoffwechselveränderungen – auch wenn er den Stoffwechsel nur ex vivo und nicht innerhalb des lebenden Organismus erfassen kann“, erklärt Dr. Cesare Granata, leitender Autor und wissenschaftlicher Mitarbeiter am DDZ. In dieser gemeinsamen Forschungsinitiative wurden Teilnehmer und Daten aus verschiedenen laufenden Studien am DDZ und UKD gewonnen, wie der BARIA-DDZ-Studie, der Deutschen Diabetes-Studie (GDS) und der METAB-HTx-Studie.

Warum der Stoffwechsel des Ketonkörpers bei Insulinresistenz besonders anfällig ist

Die Ergebnisse waren eindeutig: In allen untersuchten insulinresistenten Zuständen produzieren Mitochondrien weniger Energie aus Ketonkörpern. Im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen zeigten Herz- und Skelettmuskelzellen von übergewichtigen Personen mit Typ-2-Diabetes und Leberzellen von übergewichtigen Personen mit MASLD eine schlechtere Nutzung von Ketonkörpern zur Energieproduktion. „Interessanterweise war dieser Defekt größer als der allgemeine Rückgang der Mitochondrienfunktion, was darauf hindeutet, dass der Ketonkörperstoffwechsel bei Insulinresistenz besonders anfällig ist“, sagt Dr. Elric Zweck, Erstautor und Gastforscher am DDZ und Forschungsgruppenleiter an der Abteilung für Kardiologie, Pneumologie und Gefäßmedizin am UKD und der HHU.

Diese Ergebnisse können direkte Auswirkungen auf Menschen mit Diabetes haben, was darauf hindeutet, dass eine einfache Erhöhung des Ketonkörperspiegels möglicherweise nicht ausreicht, um die Energieproduktion zu verbessern, wenn die Mitochondrien diese nicht effizient nutzen können. Zukünftige Behandlungen sollten darauf abzielen, die Nutzung des mitochondrialen Ketonkörpers zu verbessern und die metabolische Flexibilität wiederherzustellen. Folgestudien der Studiengruppe werden die Mechanismen hinter diesem veränderten Ketonkörperstoffwechsel weiter erforschen und mögliche Therapien identifizieren.

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