Epigenetische Plastizität in B-Zellen des Keimzentrums könnte helfen, die Entstehung von Lymphomen zu erklären

Epigenetische Plastizität in B-Zellen des Keimzentrums könnte helfen, die Entstehung von Lymphomen zu erklären

Immunzellen, sogenannte B-Zellen, bilden Antikörper, die eindringende Bakterien, Viren und andere Fremdstoffe abwehren. Laut einer neuen präklinischen Studie der Forscher von Weill Cornell Medicine kehren B-Zellen während ihrer Vorbereitung auf diesen Kampf in den Lymphknoten vorübergehend in einen flexibleren oder plastischeren, stammzellähnlichen Zustand zurück. Die Ergebnisse könnten helfen zu erklären, wie viele Lymphome sich aus reifen B-Zellen und nicht aus Stammzellen entwickeln, wie es bei vielen anderen Krebsarten der Fall ist, und könnten Forschern bei der Entwicklung besserer Behandlungsmethoden helfen.

Die am 29. Dezember in Nature Cell Biology veröffentlichte Studie enthüllt ein Paradoxon: Wenn reife B-Zellen auf die Produktion von Antikörpern vorbereitet werden, ein hochspezialisierter Prozess, gewinnen sie vorübergehend an Plastizität, eine Eigenschaft, die normalerweise nicht spezialisierten Stammzellen vorbehalten ist. Sie tun dies, indem sie ihre B-Zell-Merkmale teilweise löschen und stammähnliche Programme aktivieren, die normalerweise in reifen, differenzierten Zellen zum Schweigen gebracht werden. Hierbei handelt es sich um epigenetische Veränderungen, das heißt, die Verpackung der DNA wird angepasst, um die Genaktivität zu regulieren, ohne die genetische Information selbst zu verändern. Somit können die Zellen diese Änderungen je nach Bedarf ein- oder ausschalten.

„Lymphome werden meist durch genetische Mutationen verursacht, aber unsere Studie legt nahe, dass einige dieser Mutationen diese epigenetische Plastizität ausnutzen können, um das Wachstum und die Fitness von Tumoren voranzutreiben“, sagte Dr. Effie Apostolou, außerordentliche Professorin für Molekularbiologie in der Medizin und Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center bei Weill Cornell Medicine.

Dr. Laurianne Scourzic, eine ehemalige Dozentin für Molekularbiologie in der Medizin, leitete die Arbeit auch gemeinsam mit Dr. Ari Melnick, außerordentlicher Professor für Medizin an der Weill Cornell Medicine und Direktor des Josep Carreras Leukämie-Forschungsinstituts in Barcelona.

B-Zell-Jungbrunnen

Nachdem B-Zellen auf ein Antigen gestoßen sind, bildet sich um sie herum in den Lymphknoten eine spezielle Umgebung namens Keimzentrum, in der sie zwischen zwei Zonen wechseln: In einer Zone, der sogenannten dunklen Zone, teilen und mutieren B-Zellen schnell, um eine zufällige Anordnung von Antikörpern zu bilden; Dann bewegen sie sich in die andere Zone, die sogenannte Lichtzone, wo sie aufhören, sich zu teilen, und um die Selektion von T-Helferzellen konkurrieren, um entweder Antikörper-sekretierende Zellen oder Gedächtnis-B-Zellen zu bilden, langlebige Zellen, die dem Körper helfen, sich an das Antigen zu erinnern, auf das er gestoßen ist. Wenn die B-Zellen für keine dieser Optionen ausgewählt werden, unterliegen sie der Apoptose (programmierter Tod) oder ein kleiner Teil wird für weitere Proliferations-, Mutations- und Selektionsrunden wiederverwertet.

Diese schnellen und multidirektionalen Veränderungen sind bei normalen reifen Zellen ungewöhnlich und veranlassten Dr. Apostolous Team zu der Hypothese, dass die B-Zellen während des Prozesses möglicherweise in einen stammzellähnlichen Zustand zurückkehren.

Wir wissen, dass diese B-Zellen ausgereift und enddifferenziert sind, aber sie weisen Merkmale auf, die an Stammzellen erinnern. Dies widerspricht dem zentralen Dogma, dass Zellen im Laufe ihrer Entwicklung ihre Plastizität und Stammform verlieren.“

Dr. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Das Team verwendete strenge funktionelle Methoden, um die Plastizität dieser Zellen zu testen, und stellte fest, dass Keimzentrums-B-Zellen im Vergleich zu anderen reifen B-Zellen tatsächlich eine deutlich höhere Fähigkeit haben, sich in einen stammzellähnlichen Zustand umzuprogrammieren. Weitere Untersuchungen ergaben, dass nur eine kleine Untergruppe der B-Zellen im Keimzentrum, also diejenigen, die T-Zell-Hilfe erhalten, diese Plastizität erlangen, was beweist, dass dieser Prozess streng reguliert ist. Durch den Einsatz verschiedener Mittel zur Modulation der Kommunikation zwischen B-Zellen und T-Zellen könnte das Team tatsächlich die Plastizität von B-Zellen verbessern oder verringern.

Mithilfe von Einzelzelltechniken stellte Dr. Scourzic fest, dass die B-Zellen, die mit T-Helferzellen interagierten, eine verringerte Expression B-Zell-spezifischer Gene zeigten, was ihre B-Zell-Identität schwächte, während sie Stamm- und Vorläufer-ähnliche Programme und regulatorische Elemente reaktivierten, die normalerweise während der Entwicklung unterdrückt werden. In einem anderen Experiment löschten die Forscher ein Protein namens Histon H1, das bei Lymphompatienten häufig mutiert ist und normalerweise Chromatin in den B-Zellen dicht verpackt hält. Sie beobachteten eine „Öffnung“ des Chromatins und eine erhöhte Plastizität aller B-Zellen im Keimzentrum, unabhängig von ihrer Interaktion mit T-Helferzellen. „Dieses Ergebnis zeigt, dass es mehrere Wege zu dieser Plastizität geben könnte“, sagte Dr. Scourzic.

Anschließend untersuchte das Team Zusammenhänge mit Lymphompatienten. „Alle Signaturen, die wir für diesen hochgradig plastischen Zustand identifiziert haben, scheinen bei vielen Lymphompatienten noch weiter hochreguliert zu sein, und sie korrelieren mit schlechteren Prognosen“, sagte Dr. Apostolou. „Wir glauben, dass die normale, streng regulierte Plastizität während der Immunreaktion durch spezifische Mutationen gekapert werden kann, um die Lymphomagenese zu fördern oder die Fitness zu verbessern.“ Ein Beispiel dafür sind Mutationen im Histon H1.

Die aktuelle Arbeit beleuchtet vielversprechende und zielgerichtete Moleküle und Signalwege, die an der Plastizität von B-Zellen beteiligt sind. Letztendlich könnte die Identifizierung der Mechanismen, die an der Plastizität der B-Zellen im Keimzentrum beteiligt sind, und ihrer funktionellen Verbindungen zu Lymphommutationen den Forschern dabei helfen, Biomarker zu finden, die darauf hinweisen, welche Patienten besser auf Therapien ansprechen würden.

Quellen: