Η επιγενετική πλαστικότητα στα Β κύτταρα του βλαστικού κέντρου μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση της ανάπτυξης λεμφώματος

Η επιγενετική πλαστικότητα στα Β κύτταρα του βλαστικού κέντρου μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση της ανάπτυξης λεμφώματος

Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα λεγόμενα Β κύτταρα, παράγουν αντισώματα που καταπολεμούν τα εισβάλλοντα βακτήρια, ιούς και άλλες ξένες ουσίες. Τα Β κύτταρα επανέρχονται προσωρινά σε μια πιο ευέλικτη ή πλαστική κατάσταση που μοιάζει με βλαστοκύτταρα στους λεμφαδένες καθώς προετοιμάζονται για αυτή τη μάχη, σύμφωνα με μια νέα προκλινική μελέτη από ερευνητές της Weill Cornell Medicine. Τα ευρήματα θα μπορούσαν να εξηγήσουν πόσα λεμφώματα αναπτύσσονται από ώριμα Β κύτταρα και όχι από βλαστοκύτταρα, όπως συμβαίνει με πολλούς άλλους καρκίνους, και θα μπορούσαν να βοηθήσουν τους ερευνητές να αναπτύξουν καλύτερες θεραπείες.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στις 29 Δεκεμβρίου στο Nature Cell Biology, αποκαλύπτει ένα παράδοξο: Όταν τα ώριμα Β κύτταρα προετοιμάζονται για να παράγουν αντισώματα, μια εξαιρετικά εξειδικευμένη διαδικασία, αποκτούν προσωρινά πλαστικότητα, μια ιδιότητα που συνήθως προορίζεται για μη εξειδικευμένα βλαστοκύτταρα. Το κάνουν αυτό διαγράφοντας εν μέρει τα χαρακτηριστικά των Β-λεμφοκυττάρων τους και ενεργοποιώντας προγράμματα που μοιάζουν με βλαστοκύτταρα που φυσιολογικά αποσιωπούνται σε ώριμα, διαφοροποιημένα κύτταρα. Πρόκειται για επιγενετικές αλλαγές, που σημαίνει ότι η συσκευασία του DNA προσαρμόζεται για να ρυθμίζει τη δραστηριότητα των γονιδίων χωρίς να αλλάζει η ίδια η γενετική πληροφορία. Έτσι, τα κελιά μπορούν να ενεργοποιήσουν ή να απενεργοποιήσουν αυτές τις αλλαγές όπως απαιτείται.

«Τα λεμφώματα προκαλούνται ως επί το πλείστον από γενετικές μεταλλάξεις, αλλά η μελέτη μας δείχνει ότι ορισμένες από αυτές τις μεταλλάξεις μπορεί να εκμεταλλευτούν αυτήν την επιγενετική πλαστικότητα για να οδηγήσουν στην ανάπτυξη του όγκου και τη φυσική κατάσταση», δήλωσε η Δρ Έφη Αποστόλου, αναπληρώτρια καθηγήτρια μοριακής βιολογίας στην ιατρική και μέλος του Sandra and Edward Meyer Cancer Center στο Weill Cornell Medicine.

Η Δρ Laurianne Scourzic, πρώην λέκτορας μοριακής βιολογίας στην ιατρική, συνοδήγησε επίσης την εργασία με τον Δρ. Ari Melnick, αναπληρωτή καθηγητή ιατρικής στο Weill Cornell Medicine και διευθυντή του Ερευνητικού Ινστιτούτου Λευχαιμίας Josep Carreras στη Βαρκελώνη.

Β κελί βρύση της νεότητας

Αφού τα Β κύτταρα συναντήσουν ένα αντιγόνο, ένα ειδικό περιβάλλον που ονομάζεται βλαστικό κέντρο σχηματίζεται γύρω τους στους λεμφαδένες, όπου εναλλάσσονται μεταξύ δύο ζωνών: Σε μια ζώνη, που ονομάζεται σκοτεινή ζώνη, τα Β κύτταρα διαιρούνται και μεταλλάσσονται γρήγορα για να σχηματίσουν μια τυχαία σειρά αντισωμάτων. Στη συνέχεια μετακινούνται στην άλλη ζώνη, που ονομάζεται ζώνη φωτός, όπου σταματούν να διαιρούνται και ανταγωνίζονται για να επιλέξουν βοηθητικά Τ κύτταρα για να σχηματίσουν είτε κύτταρα που εκκρίνουν αντισώματα είτε Β κύτταρα μνήμης, κύτταρα με μεγάλη διάρκεια ζωής που βοηθούν το σώμα να θυμάται το αντιγόνο που έχει συναντήσει. Εάν τα Β κύτταρα δεν επιλεγούν για καμία από αυτές τις επιλογές, θα υποστούν απόπτωση (προγραμματισμένος θάνατος) ή ένα μικρό ποσοστό θα ανακυκλωθεί για περαιτέρω γύρους πολλαπλασιασμού, μετάλλαξης και επιλογής.

Αυτές οι γρήγορες και πολυκατευθυντικές αλλαγές είναι ασυνήθιστες στα φυσιολογικά ώριμα κύτταρα και οδήγησαν την ομάδα του Δρ. Αποστόλου υπέθεσε ότι τα Β κύτταρα μπορεί να επανέλθουν σε κατάσταση παρόμοια με τα βλαστοκύτταρα κατά τη διάρκεια της διαδικασίας.

Γνωρίζουμε ότι αυτά τα Β κύτταρα είναι ώριμα και τελικώς διαφοροποιημένα, αλλά έχουν χαρακτηριστικά που θυμίζουν βλαστοκύτταρα. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με το κεντρικό δόγμα ότι τα κύτταρα χάνουν την πλαστικότητα και το σχήμα του στελέχους καθώς αναπτύσσονται».

Δρ Έφη Αποστόλου, Weill Cornell Medicine

Η ομάδα χρησιμοποίησε αυστηρές λειτουργικές μεθόδους για να ελέγξει την πλαστικότητα αυτών των κυττάρων και διαπίστωσε ότι τα κύτταρα Β του βλαστικού κέντρου έχουν στην πραγματικότητα σημαντικά υψηλότερη ικανότητα να επαναπρογραμματίζονται σε κατάσταση που μοιάζει με βλαστοκύτταρα σε σύγκριση με άλλα ώριμα Β κύτταρα. Περαιτέρω έρευνα αποκάλυψε ότι μόνο ένα μικρό υποσύνολο Β κυττάρων στο βλαστικό κέντρο, αυτά που λαμβάνουν βοήθεια Τ-λεμφοκυττάρων, αποκτούν αυτή την πλαστικότητα, αποδεικνύοντας ότι αυτή η διαδικασία ρυθμίζεται αυστηρά. Χρησιμοποιώντας διαφορετικά μέσα για τη ρύθμιση της επικοινωνίας μεταξύ των Β κυττάρων και των Τ κυττάρων, η ομάδα θα μπορούσε πραγματικά να βελτιώσει ή να μειώσει την πλαστικότητα των Β κυττάρων.

Χρησιμοποιώντας τεχνικές μεμονωμένων κυττάρων, ο Δρ. Scourzic διαπίστωσε ότι τα Β κύτταρα που αλληλεπιδρούν με τα βοηθητικά κύτταρα Τ εμφάνισαν μειωμένη έκφραση γονιδίων ειδικά για τα Β κύτταρα, αποδυναμώνοντας την ταυτότητα των Β κυττάρων τους, ενώ επανενεργοποιούσαν προγράμματα που μοιάζουν με βλαστοκύτταρα και προγονικά και ρυθμιστικά στοιχεία που φυσιολογικά καταστέλλονται κατά την ανάπτυξη. Σε ένα άλλο πείραμα, οι ερευνητές διέγραψαν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ιστόνη Η1, η οποία μεταλλάσσεται συνήθως σε ασθενείς με λέμφωμα και κανονικά διατηρεί τη χρωματίνη σφιχτά συσκευασμένη στα Β κύτταρα. Παρατήρησαν ένα «άνοιγμα» της χρωματίνης και αυξημένη πλαστικότητα όλων των Β κυττάρων στο βλαστικό κέντρο, ανεξάρτητα από την αλληλεπίδρασή τους με τα Τ βοηθητικά κύτταρα. «Αυτό το αποτέλεσμα δείχνει ότι θα μπορούσαν να υπάρχουν πολλαπλοί δρόμοι για αυτή την πλαστικότητα», είπε ο Δρ Scourzic.

Στη συνέχεια, η ομάδα εξέτασε τις συνδέσεις με ασθενείς με λέμφωμα. «Όλες οι υπογραφές που έχουμε εντοπίσει για αυτή την εξαιρετικά πλαστική πάθηση φαίνεται να ρυθμίζονται περαιτέρω σε πολλούς ασθενείς με λέμφωμα και συσχετίζονται με χειρότερες προγνώσεις», είπε η Δρ. Αποστόλου. «Πιστεύουμε ότι η φυσιολογική, αυστηρά ρυθμιζόμενη πλαστικότητα κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης μπορεί να υποκλαπεί από συγκεκριμένες μεταλλάξεις για την προώθηση της λεμφογένεσης ή τη βελτίωση της φυσικής κατάστασης». Ένα παράδειγμα αυτού είναι οι μεταλλάξεις στην ιστόνη Η1.

Η τρέχουσα εργασία υπογραμμίζει πολλά υποσχόμενα και στοχευμένα μόρια και μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στην πλαστικότητα των Β κυττάρων. Τελικά, ο εντοπισμός των μηχανισμών που εμπλέκονται στην πλαστικότητα των Β κυττάρων στο βλαστικό κέντρο και οι λειτουργικές τους συνδέσεις με μεταλλάξεις λεμφώματος θα μπορούσε να βοηθήσει τους ερευνητές να βρουν βιοδείκτες που υποδεικνύουν ποιοι ασθενείς θα ανταποκρίνονταν καλύτερα στις θεραπείες.

Πηγές: