La plasticidad epigenética en las células B del centro germinal puede ayudar a explicar el desarrollo del linfoma

La plasticidad epigenética en las células B del centro germinal puede ayudar a explicar el desarrollo del linfoma

Las células inmunes, las llamadas células B, producen anticuerpos que combaten bacterias, virus y otras sustancias extrañas invasoras. Las células B vuelven temporalmente a un estado más flexible o plástico similar a las células madre en los ganglios linfáticos mientras se preparan para esta batalla, según un nuevo estudio preclínico de investigadores de Weill Cornell Medicine. Los hallazgos podrían ayudar a explicar cuántos linfomas se desarrollan a partir de células B maduras en lugar de células madre, como ocurre con muchos otros cánceres, y podrían ayudar a los investigadores a desarrollar mejores tratamientos.

El estudio, publicado el 29 de diciembre en Nature Cell Biology, revela una paradoja: cuando las células B maduras se preparan para producir anticuerpos, un proceso altamente especializado, temporalmente ganan plasticidad, una propiedad normalmente reservada para células madre no especializadas. Lo hacen borrando parcialmente las características de sus células B y activando programas similares a tallos que normalmente están silenciados en células maduras y diferenciadas. Estos son cambios epigenéticos, lo que significa que el empaquetamiento del ADN se ajusta para regular la actividad genética sin cambiar la información genética en sí. Por lo tanto, las células pueden activar o desactivar estos cambios según sea necesario.

"Los linfomas son causados ​​principalmente por mutaciones genéticas, pero nuestro estudio sugiere que algunas de estas mutaciones pueden explotar esta plasticidad epigenética para impulsar el crecimiento y la aptitud del tumor", dijo la Dra. Effie Apostolou, profesora asociada de biología molecular en medicina y miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine.

La Dra. Laurianne Scourzic, ex profesora de biología molecular en medicina, también codirigió el trabajo con el Dr. Ari Melnick, profesor asociado de medicina en Weill Cornell Medicine y director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras en Barcelona.

Fuente de la juventud de las células B.

Después de que las células B encuentran un antígeno, se forma un entorno especial llamado centro germinal a su alrededor en los ganglios linfáticos, donde cambian entre dos zonas: en una zona, llamada zona oscura, las células B se dividen y mutan rápidamente para formar una serie aleatoria de anticuerpos; Luego pasan a la otra zona, llamada zona clara, donde dejan de dividirse y compiten para seleccionar células T auxiliares para formar células secretoras de anticuerpos o células B de memoria, células de larga vida que ayudan al cuerpo a recordar el antígeno que ha encontrado. Si las células B no se seleccionan para ninguna de estas opciones, sufrirán apoptosis (muerte programada) o una pequeña proporción se reciclará para posteriores rondas de proliferación, mutación y selección.

Estos cambios rápidos y multidireccionales son inusuales en las células maduras normales y llevaron al equipo del Dr. Apostolou a plantear la hipótesis de que las células B pueden volver a un estado similar a las células madre durante el proceso.

Sabemos que estas células B son maduras y terminalmente diferenciadas, pero tienen características que recuerdan a las células madre. Esto contradice el dogma central de que las células pierden su plasticidad y forma de tallo a medida que se desarrollan”.

Dra. Effie Apostolou, Medicina Weill Cornell

El equipo utilizó métodos funcionales rigurosos para probar la plasticidad de estas células y descubrió que las células B del centro germinal en realidad tienen una capacidad significativamente mayor para reprogramarse en un estado similar a las células madre en comparación con otras células B maduras. Investigaciones adicionales revelaron que sólo un pequeño subconjunto de células B en el centro germinal, aquellas que reciben ayuda de las células T, adquieren esta plasticidad, lo que demuestra que este proceso está estrictamente regulado. Al utilizar diferentes medios para modular la comunicación entre las células B y las células T, el equipo podría mejorar o reducir la plasticidad de las células B.

Utilizando técnicas unicelulares, el Dr. Scourzic descubrió que las células B que interactuaban con las células T colaboradoras mostraban una expresión reducida de genes específicos de las células B, debilitando su identidad de células B, al tiempo que reactivaban programas y elementos reguladores similares a los progenitores y madres que normalmente se reprimen durante el desarrollo. En otro experimento, los investigadores eliminaron una proteína llamada histona H1, que comúnmente está mutada en pacientes con linfoma y normalmente mantiene la cromatina compacta en las células B. Observaron una "apertura" de la cromatina y una mayor plasticidad de todas las células B en el centro germinal, independientemente de su interacción con las células T colaboradoras. "Este resultado muestra que podría haber múltiples vías para esta plasticidad", dijo el Dr. Scourzic.

Luego, el equipo examinó las conexiones con pacientes con linfoma. "Todas las características que hemos identificado para esta afección altamente plástica parecen estar reguladas aún más en muchos pacientes con linfoma y se correlacionan con peores pronósticos", afirmó el Dr. Apostolou. "Creemos que la plasticidad normal, estrictamente regulada durante la respuesta inmune, puede ser secuestrada por mutaciones específicas para promover la linfomagénesis o mejorar la condición física". Un ejemplo de ello son las mutaciones en la histona H1.

El trabajo actual destaca moléculas prometedoras y específicas y vías de señalización implicadas en la plasticidad de las células B. En última instancia, identificar los mecanismos implicados en la plasticidad de las células B en el centro germinal y sus vínculos funcionales con las mutaciones del linfoma podría ayudar a los investigadores a encontrar biomarcadores que indiquen qué pacientes responderían mejor a las terapias.

Fuentes: