Epigeneetiline plastilisus idukeskuse B-rakkudes võib aidata selgitada lümfoomi arengut

Epigeneetiline plastilisus idukeskuse B-rakkudes võib aidata selgitada lümfoomi arengut

Immuunrakud, nn B-rakud, toodavad antikehi, mis võitlevad sissetungivate bakterite, viiruste ja muude võõrainetega. Weill Cornell Medicine'i teadlaste uue prekliinilise uuringu kohaselt taanduvad B-rakud ajutiselt lümfisõlmedes elastsemasse ehk plastilisemasse tüvirakulaadsesse olekusse, kui nad selleks lahinguks valmistuvad. Leiud võivad aidata selgitada, kui palju lümfoome areneb küpsetest B-rakkudest, mitte tüvirakkudest, nagu paljude teiste vähivormide puhul, ja aidata teadlastel välja töötada paremaid ravimeetodeid.

Uuring, mis avaldati 29. detsembril ajakirjas Nature Cell Biology, paljastab paradoksi: kui küpsed B-rakud valmistatakse antikehade tootmiseks, mis on väga spetsiifiline protsess, omandavad nad ajutiselt plastilisuse, mis on tavaliselt reserveeritud mittespetsialiseerunud tüvirakkudele. Nad teevad seda, kustutades osaliselt oma B-rakkude omadused ja aktiveerides tüvilaadsed programmid, mis küpsetes diferentseerunud rakkudes tavaliselt vaigistatakse. Need on epigeneetilised muutused, mis tähendab, et DNA pakendit kohandatakse nii, et see reguleeriks geenide aktiivsust ilma geneetilist teavet ennast muutmata. Seega saavad rakud need muudatused vastavalt vajadusele sisse või välja lülitada.

"Lümfoomid on enamasti põhjustatud geneetilistest mutatsioonidest, kuid meie uuring viitab sellele, et mõned neist mutatsioonidest võivad seda epigeneetilist plastilisust ära kasutada kasvaja kasvu ja vormisoleku soodustamiseks," ütles dr Effie Apostolou, meditsiini molekulaarbioloogia dotsent ja Weill Cornell Medicine'i Sandra ja Edward Meyeri vähikeskuse liige.

Dr Laurianne Scourzic, endine meditsiini molekulaarbioloogia lektor, juhtis tööd ka koos dr Ari Melnickiga, Weill Cornell Medicine'i meditsiini dotsendi ja Barcelonas asuva Josep Carrerase leukeemia uurimisinstituudi direktoriga.

B-raku nooruse allikas

Pärast seda, kui B-rakud puutuvad kokku antigeeniga, moodustub nende ümber lümfisõlmedesse spetsiaalne keskkond, mida nimetatakse idukeskuseks, kus nad lülituvad kahe tsooni vahel: ühes tsoonis, mida nimetatakse tumedaks tsooniks, B-rakud jagunevad ja muteeruvad kiiresti, moodustades juhusliku antikehade massiivi; Seejärel liiguvad nad teise tsooni, mida nimetatakse valgustsooniks, kus nad lõpetavad jagunemise ja võistlevad abistaja-T-rakkude valimisel, moodustades kas antikehi sekreteerivaid rakke või mälu-B-rakke, pikaealisi rakke, mis aitavad kehal kohatud antigeeni meeles pidada. Kui B-rakke ei valita kummagi variandi jaoks, läbivad nad apoptoosi (programmeeritud surm) või väike osa võetakse ringlusse edasisteks proliferatsiooni-, mutatsiooni- ja selektsioonivoorudeks.

Need kiired ja mitmesuunalised muutused on tavalistes küpsetes rakkudes ebatavalised ja viis dr Apostolou töörühma hüpoteesi, et B-rakud võivad protsessi käigus naasta tüvirakulaadsesse olekusse.

Teame, et need B-rakud on küpsed ja lõplikult diferentseerunud, kuid neil on tüvirakke meenutavad tunnused. See on vastuolus keskse dogmaga, et rakud kaotavad arenedes oma plastilisuse ja tüve kuju.

Dr Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Töörühm kasutas nende rakkude plastilisuse testimiseks rangeid funktsionaalseid meetodeid ja leidis, et suguelundite B-rakkudel on tegelikult oluliselt suurem võime end tüvirakulaadsesse olekusse ümber programmeerida võrreldes teiste küpsete B-rakkudega. Edasised uuringud näitasid, et ainult väike osa B-rakkudest idukeskuses, need, kes saavad T-rakkude abi, omandavad selle plastilisuse, mis tõestab, et see protsess on rangelt reguleeritud. Kasutades erinevaid vahendeid B-rakkude ja T-rakkude vahelise suhtluse moduleerimiseks, võib meeskond tegelikult parandada või vähendada B-rakkude plastilisust.

Dr Scourzic leidis üksiku raku tehnikaid kasutades, et B-rakkudel, mis interakteerusid T-abistajarakkudega, vähenes B-raku spetsiifiliste geenide ekspressioon, mis nõrgendas nende B-raku identiteeti, samal ajal taasaktiveerides tüvi- ja eellasrakulaadseid programme ja regulatoorseid elemente, mida tavaliselt arengu käigus alla surutakse. Teises katses kustutasid teadlased valgu nimega histoon H1, mis on lümfoomiga patsientidel tavaliselt muteerunud ja hoiab tavaliselt kromatiini B-rakkudes tihedalt pakendatuna. Nad täheldasid kromatiini "avamist" ja kõigi B-rakkude plastilisust idukeskuses, sõltumata nende interaktsioonist T-abistajarakkudega. "See tulemus näitab, et selle plastilisuseni võib olla mitu võimalust," ütles dr Scourzic.

Seejärel uuris meeskond seoseid lümfoomi patsientidega. "Kõik allkirjad, mille oleme tuvastanud selle ülimalt plastilise seisundi kohta, näivad olevat paljudel lümfoomipatsientidel veelgi ülesreguleeritud ja korreleeruvad halvemate prognoosidega," ütles dr Apostolou. "Usume, et immuunvastuse ajal normaalset, rangelt reguleeritud plastilisust võivad spetsiifilised mutatsioonid kaaperdada, et soodustada lümfomageneesi või parandada vormi." Selle näiteks on mutatsioonid histooni H1-s.

Praegune töö tõstab esile paljutõotavad ja sihipärased molekulid ja B-rakkude plastilisusega seotud signaalirajad. Lõppkokkuvõttes võib B-rakkude plastilisusega seotud mehhanismide tuvastamine idukeskuses ja nende funktsionaalsed seosed lümfoomimutatsioonidega aidata teadlastel leida biomarkereid, mis näitavad, millised patsiendid reageerivad ravile paremini.

Allikad: