Epigeneettinen plastisuus itukeskuksen B-soluissa voi auttaa selittämään lymfooman kehittymisen

Epigeneettinen plastisuus itukeskuksen B-soluissa voi auttaa selittämään lymfooman kehittymisen

Immuunisolut, niin sanotut B-solut, tuottavat vasta-aineita, jotka taistelevat tunkeutuvia bakteereja, viruksia ja muita vieraita aineita vastaan. Weill Cornell Medicinen tutkijoiden tekemän uuden prekliinisen tutkimuksen mukaan B-solut palaavat väliaikaisesti joustavampaan tai plastisempaan kantasolumaiseen tilaan imusolmukkeissa valmistautuessaan tähän taisteluun. Löydökset voivat auttaa selittämään, kuinka monta lymfoomia kehittyy kypsistä B-soluista kantasolujen sijaan, kuten monien muiden syöpien tapauksessa, ja voivat auttaa tutkijoita kehittämään parempia hoitoja.

Tutkimus, joka julkaistiin 29. joulukuuta Nature Cell Biology -lehdessä, paljastaa paradoksin: Kun kypsät B-solut valmistetaan tuottamaan vasta-aineita, mikä on pitkälle erikoistunut prosessi, ne saavat tilapäisesti plastisuutta, ominaisuuden, joka on yleensä varattu erikoistumattomille kantasoluille. He tekevät tämän poistamalla osittain B-solujen ominaisuudet ja aktivoimalla kantamaisia ​​ohjelmia, jotka normaalisti hiljentyvät kypsissä, erilaistuneissa soluissa. Nämä ovat epigeneettisiä muutoksia, mikä tarkoittaa, että DNA:n pakkaus säädetään säätelemään geenien aktiivisuutta muuttamatta itse geneettistä tietoa. Siten solut voivat ottaa nämä muutokset käyttöön tai poistaa ne käytöstä tarpeen mukaan.

"Lymfoomat johtuvat enimmäkseen geneettisistä mutaatioista, mutta tutkimuksemme viittaa siihen, että jotkin näistä mutaatioista voivat hyödyntää tätä epigeneettistä plastisuutta edistääkseen kasvaimen kasvua ja kuntoa", sanoi Dr. Effie Apostolou, lääketieteen molekyylibiologian apulaisprofessori ja Weill Cornell Medicinen Sandra ja Edward Meyer Cancer Centerin jäsen.

Tri Laurianne Scourzic, entinen lääketieteen molekyylibiologian luennoitsija, johti työtä myös Weill Cornell Medicinen lääketieteen apulaisprofessori ja Barcelonan Josep Carreras Leukemia Research Instituten johtajan tri Ari Melnickin kanssa.

B-solun nuoruuden lähde

Kun B-solut kohtaavat antigeenin, erityinen ympäristö, nimeltään itukeskus, muodostuu niiden ympärille imusolmukkeisiin, joissa ne siirtyvät kahden vyöhykkeen välillä: Yhdessä vyöhykkeessä, jota kutsutaan pimeäksi vyöhykkeeksi, B-solut jakautuvat ja mutatoituvat nopeasti muodostaen satunnaisen vasta-ainejoukon; Sitten ne siirtyvät toiselle vyöhykkeelle, jota kutsutaan valovyöhykkeeksi, jossa ne lopettavat jakautumisen ja kilpailevat auttaja-T-solujen valitsemisesta muodostaen joko vasta-aineita erittäviä soluja tai muisti-B-soluja, pitkäikäisiä soluja, jotka auttavat kehoa muistamaan kohtaaman antigeenin. Jos B-soluja ei valita kumpaankaan näistä vaihtoehdoista, ne läpikäyvät apoptoosin (ohjelmoitu kuolema) tai pieni osa kierrätetään lisäproliferaatio-, mutaatio- ja valintakierroksia varten.

Nämä nopeat ja monisuuntaiset muutokset ovat epätavallisia normaaleissa kypsissä soluissa ja johtivat tohtori Apostoloun tiimin oletukseen, että B-solut voivat palata kantasolumaiseen tilaan prosessin aikana.

Tiedämme, että nämä B-solut ovat kypsiä ja terminaalisesti erilaistuneita, mutta niissä on kantasoluja muistuttavia piirteitä. Tämä on ristiriidassa sen keskeisen dogman kanssa, että solut menettävät plastisuutensa ja kantamuotonsa kehittyessään."

Tri Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Ryhmä käytti tiukkoja toiminnallisia menetelmiä näiden solujen plastisuuden testaamiseen ja havaitsi, että itukeskuksen B-soluilla on itse asiassa huomattavasti suurempi kyky ohjelmoida itsensä uudelleen kantasolun kaltaiseen tilaan verrattuna muihin kypsiin B-soluihin. Lisätutkimukset paljastivat, että vain pieni osa B-soluista itukeskuksessa, jotka saavat T-soluapua, saavuttaa tämän plastisuuden, mikä osoittaa, että tämä prosessi on tiukasti säädelty. Käyttämällä erilaisia ​​tapoja moduloida B-solujen ja T-solujen välistä kommunikaatiota, tiimi voisi itse asiassa parantaa tai vähentää B-solujen plastisuutta.

Käyttämällä yksisolutekniikoita tohtori Scourzic havaitsi, että B-solut, jotka olivat vuorovaikutuksessa T-auttajasolujen kanssa, osoittivat B-soluspesifisten geenien vähentynyttä ilmentymistä, mikä heikensi niiden B-soluidentiteettiä, samalla kun ne aktivoivat uudelleen kanta- ja progenitorimaisia ​​ohjelmia ja säätelyelementtejä, jotka normaalisti tukahdutetaan kehityksen aikana. Toisessa kokeessa tutkijat poistivat proteiinin nimeltä histoni H1, joka on yleisesti mutatoitunut lymfoomapotilailla ja joka normaalisti pitää kromatiinin tiiviisti pakattuna B-soluissa. He havaitsivat kromatiinin "aukeutumisen" ja kaikkien B-solujen lisääntyneen plastisuuden itukeskuksessa riippumatta niiden vuorovaikutuksesta T-auttajasolujen kanssa. "Tämä tulos osoittaa, että tähän plastisuuteen voi olla useita polkuja", sanoi tohtori Scourzic.

Tämän jälkeen ryhmä tutki yhteyksiä lymfoomapotilaisiin. "Kaikki allekirjoitukset, jotka olemme tunnistaneet tälle erittäin plastiselle tilalle, näyttävät olevan edelleen säädeltyjä monilla lymfoomapotilailla, ja ne korreloivat huonompien ennusteiden kanssa", sanoi tohtori Apostolou. "Uskomme, että normaali, tiukasti säädelty plastisuus immuunivasteen aikana voidaan kaapata tietyillä mutaatioilla edistääkseen lymfomageneesiä tai parantaakseen kuntoa." Esimerkki tästä ovat mutaatiot histonissa H1.

Nykyinen työ korostaa lupaavia ja kohdennettuja molekyylejä ja signalointireittejä, jotka liittyvät B-solujen plastisuuteen. Lopulta B-solujen plastisuuteen liittyvien mekanismien tunnistaminen itukeskuksessa ja niiden toiminnalliset yhteydet lymfoomamutaatioihin voisi auttaa tutkijoita löytämään biomarkkereita, jotka osoittavat, mitkä potilaat reagoisivat paremmin hoitoihin.

Lähteet: