Epigenetska plastičnost B stanica germinalnog centra može pomoći u objašnjenju razvoja limfoma

Epigenetska plastičnost B stanica germinalnog centra može pomoći u objašnjenju razvoja limfoma

Imunološke stanice, takozvane B stanice, proizvode antitijela koja se bore protiv invazivnih bakterija, virusa i drugih stranih tvari. B stanice se privremeno vraćaju u fleksibilnije ili plastičnije stanje nalik matičnim stanicama u limfnim čvorovima dok se pripremaju za ovu bitku, prema novoj pretkliničkoj studiji istraživača s Weill Cornell Medicine. Nalazi bi mogli pomoći u objašnjenju koliko se limfoma razvija iz zrelih B stanica, a ne matičnih stanica, kao što je slučaj s mnogim drugim vrstama raka, i mogli bi pomoći istraživačima da razviju bolje tretmane.

Studija, objavljena 29. prosinca u časopisu Nature Cell Biology, otkriva paradoks: kada su zrele B stanice pripremljene za proizvodnju antitijela, što je visoko specijalizirani proces, one privremeno dobivaju plastičnost, svojstvo koje je inače rezervirano za nespecijalizirane matične stanice. Oni to čine tako da djelomično brišu karakteristike svojih B stanica i aktiviraju programe nalik matičnim stanicama koji su inače utišani u zrelim, diferenciranim stanicama. Riječ je o epigenetskim promjenama, što znači da se pakiranje DNK prilagođava tako da regulira aktivnost gena bez promjene same genetske informacije. Dakle, stanice mogu uključiti ili isključiti ove promjene prema potrebi.

"Limfomi su uglavnom uzrokovani genetskim mutacijama, ali naše istraživanje sugerira da neke od tih mutacija mogu iskoristiti ovu epigenetsku plastičnost za poticanje rasta tumora i tjelesne sposobnosti", rekla je dr. Effie Apostolou, izvanredna profesorica molekularne biologije u medicini i članica Centra za rak Sandra i Edward Meyer pri Weill Cornell Medicine.

Dr. Laurianne Scourzic, bivša predavačica molekularne biologije u medicini, također je vodila rad s dr. Ari Melnickom, izvanrednim profesorom medicine na Weill Cornell Medicine i direktorom Instituta za istraživanje leukemije Josep Carreras u Barceloni.

B stanica fontana mladosti

Nakon što se B stanice susretnu s antigenom, oko njih se u limfnim čvorovima stvara posebno okruženje koje se naziva germinativni centar, gdje se prebacuju između dviju zona: U jednoj zoni, koja se naziva tamna zona, B stanice se brzo dijele i mutiraju stvarajući nasumični niz protutijela; Zatim prelaze u drugu zonu, zvanu svjetlosna zona, gdje se prestaju dijeliti i natječu se u odabiru pomoćnih T-stanica da formiraju stanice koje izlučuju antitijela ili memorijske B-stanice, dugoživuće stanice koje pomažu tijelu zapamtiti antigen s kojim se susrelo. Ako B stanice nisu odabrane ni za jednu od ovih opcija, proći će kroz apoptozu (programirana smrt) ili će mali dio biti recikliran za daljnje krugove proliferacije, mutacije i selekcije.

Ove brze i višesmjerne promjene su neuobičajene u normalnim zrelim stanicama i navele su tim dr. Apostoloua na hipotezu da se B stanice mogu vratiti u stanje slično matičnim stanicama tijekom procesa.

Znamo da su te B stanice zrele i terminalno diferencirane, ali imaju karakteristike koje podsjećaju na matične stanice. To je u suprotnosti sa središnjom dogmom da stanice gube svoju plastičnost i oblik stabljike kako se razvijaju.”

Dr. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Tim je upotrijebio rigorozne funkcionalne metode za testiranje plastičnosti ovih stanica i otkrio da B stanice germinalnog centra zapravo imaju znatno veću sposobnost reprogramiranja u stanje slično matičnim stanicama u usporedbi s drugim zrelim B stanicama. Daljnja istraživanja otkrila su da samo mali podskup B stanica u germinativnom centru, one koje primaju pomoć T stanica, poprima ovu plastičnost, dokazujući da je ovaj proces strogo reguliran. Korištenjem različitih načina za modulaciju komunikacije između B stanica i T stanica, tim bi zapravo mogao poboljšati ili smanjiti plastičnost B stanica.

Koristeći tehnike pojedinačnih stanica, dr. Scourzic je otkrio da B stanice koje su bile u interakciji s T pomoćnim stanicama pokazuju smanjenu ekspresiju gena specifičnih za B stanice, slabeći njihov identitet B stanica, dok reaktiviraju matične i progenitorske programe i regulatorne elemente koji su inače potisnuti tijekom razvoja. U drugom eksperimentu, istraživači su izbrisali protein nazvan histon H1, koji je obično mutiran kod pacijenata s limfomom i normalno održava kromatin čvrsto upakiran u B stanicama. Uočili su "otvaranje" kromatina i povećanu plastičnost svih B stanica u germinalnom centru, bez obzira na njihovu interakciju s T pomoćnim stanicama. "Ovaj rezultat pokazuje da bi moglo postojati više putova do te plastičnosti", rekao je dr. Scourzic.

Tim je zatim ispitao povezanost s pacijentima s limfomom. "Čini se da su svi potpisi koje smo identificirali za ovo visoko plastično stanje dodatno regulirani u mnogih pacijenata s limfomom i koreliraju s lošijim prognozama", rekao je dr. Apostolou. "Vjerujemo da normalnu, strogo reguliranu plastičnost tijekom imunološkog odgovora mogu preoteti specifične mutacije za promicanje limfomageneze ili poboljšanje kondicije." Primjer za to su mutacije u histonu H1.

Trenutačni rad naglašava obećavajuće i ciljane molekule i signalne putove uključene u plastičnost B stanica. U konačnici, identificiranje mehanizama uključenih u plastičnost B stanica u germinalnom centru i njihove funkcionalne veze s mutacijama limfoma moglo bi pomoći istraživačima u pronalaženju biomarkera koji pokazuju koji bi pacijenti bolje reagirali na terapije.

Izvori: