A germinális B-sejtek epigenetikai plaszticitása segíthet megmagyarázni a limfóma kialakulását

A germinális B-sejtek epigenetikai plaszticitása segíthet megmagyarázni a limfóma kialakulását

Az immunsejtek, az úgynevezett B-sejtek antitesteket termelnek, amelyek leküzdik a behatoló baktériumokat, vírusokat és más idegen anyagokat. A Weill Cornell Medicine kutatóinak új preklinikai tanulmánya szerint a B-sejtek átmenetileg rugalmasabb vagy plasztikusabb őssejt-szerű állapotba kerülnek a nyirokcsomókban, miközben felkészülnek erre a csatára. Az eredmények segíthetnek megmagyarázni, hogy hány limfóma fejlődik ki érett B-sejtekből, nem pedig őssejtekből, mint sok más rák esetében, és segíthetnek a kutatóknak jobb kezelések kidolgozásában.

A Nature Cell Biology folyóiratban december 29-én publikált tanulmány egy paradoxont ​​tár fel: amikor az érett B-sejteket antitestek termelésére késztetik, ami egy nagyon speciális folyamat, átmenetileg plaszticitást nyernek, amely tulajdonság általában a nem specializált őssejtek számára van fenntartva. Ezt úgy teszik meg, hogy részlegesen törlik a B-sejtjellemzőket, és aktiválják az ősszerű programokat, amelyek az érett, differenciált sejtekben általában elnémulnak. Ezek epigenetikai változások, ami azt jelenti, hogy a DNS csomagolása úgy van beállítva, hogy szabályozza a génaktivitást anélkül, hogy magát a genetikai információt megváltoztatná. Így a cellák szükség szerint be- vagy kikapcsolhatják ezeket a változtatásokat.

„A limfómákat többnyire genetikai mutációk okozzák, de tanulmányunk azt sugallja, hogy ezen mutációk némelyike ​​kihasználhatja ezt az epigenetikai plaszticitást a daganat növekedésének és fittségének ösztönzésére” – mondta Dr. Effie Apostolou, az orvostudomány molekuláris biológiájának docense, a Weill Cornell Medicine Sandra és Edward Meyer Rákkutató Központjának tagja.

Dr. Laurianne Scourzic, az orvostudomány molekuláris biológiájának egykori oktatója, Dr. Ari Melnickkel, a Weill Cornell Medicine egyetemi docensével és a barcelonai Josep Carreras Leukémia Kutatóintézet igazgatójával együtt vezette a munkát.

B-sejtes fiatalság szökőkútja

Miután a B-sejtek találkoznak egy antigénnel, egy speciális környezet, az úgynevezett csíraközpont alakul ki körülöttük a nyirokcsomókban, ahol két zóna között váltanak: Az egyik zónában, amelyet sötét zónának neveznek, a B-sejtek gyorsan osztódnak és mutálódnak, így véletlenszerű antitestsort alkotnak; Ezután átjutnak a másik zónába, amelyet fényzónának neveznek, ahol leállítják az osztódást, és versengenek a segítő T-sejtek kiválasztásáért, hogy vagy antitest-kiválasztó sejteket vagy memória B-sejteket hozhassanak létre, amelyek hosszú életű sejtek, amelyek segítenek a szervezetnek emlékezni az antigénre, amellyel találkozott. Ha a B-sejtek egyike sem kerül kiválasztásra, akkor apoptózison (programozott halálon) mennek keresztül, vagy kis részüket újrahasznosítják a proliferáció, mutáció és szelekció további köreihez.

Ezek a gyors és többirányú változások szokatlanok a normál érett sejtekben, és Dr. Apostolou csapata azt feltételezte, hogy a B-sejtek a folyamat során visszatérhetnek őssejtszerű állapotba.

Tudjuk, hogy ezek a B-sejtek érettek és terminálisan differenciálódnak, de az őssejtekre emlékeztető tulajdonságaik vannak. Ez ellentmond annak a központi dogmának, amely szerint a sejtek fejlődésük során elveszítik plaszticitásukat és szárformájukat.”

Dr. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

A csapat szigorú funkcionális módszerekkel tesztelte e sejtek plaszticitását, és azt találták, hogy a csíraközpont B-sejtek valójában lényegesen jobban képesek átprogramozni magukat őssejtszerű állapotba, mint más érett B-sejtek. A további kutatások feltárták, hogy a csíraközpontban lévő B-sejteknek csak egy kis részhalmaza, a T-sejtes segítségben részesülők nyerik el ezt a plaszticitást, ami azt bizonyítja, hogy ez a folyamat szigorúan szabályozott. A B-sejtek és a T-sejtek közötti kommunikáció modulálására különböző eszközökkel a csapat ténylegesen javíthatja vagy csökkentheti a B-sejtek plaszticitását.

Dr. Scourzic egysejtes technikák alkalmazásával megállapította, hogy a T helper sejtekkel kölcsönhatásba lépő B-sejtek a B-sejt-specifikus gének csökkent expresszióját mutatták, gyengítették B-sejt-azonosságukat, miközben újraaktiválták az ős- és progenitor-szerű programokat és szabályozóelemeket, amelyek a fejlődés során általában elnyomódnak. Egy másik kísérletben a kutatók kitörölték a hiszton H1 nevű fehérjét, amely limfómás betegekben általában mutációt mutat, és általában a kromatint szorosan összecsomagolva tartja a B-sejtekben. Megfigyelték a kromatin „megnyílását” és a csíraközpontban lévő összes B-sejt megnövekedett plaszticitását, függetlenül a T-helper sejtekkel való kölcsönhatásuktól. "Ez az eredmény azt mutatja, hogy ennek a plaszticitásnak több útja is lehet" - mondta Dr. Scourzic.

A csapat ezután megvizsgálta a limfómás betegekkel fennálló kapcsolatokat. "Az összes olyan aláírás, amelyet erre a rendkívül plasztikus állapotra vonatkozóan azonosítottunk, úgy tűnik, hogy sok limfómás betegnél tovább szabályozott, és rosszabb prognózissal korrelálnak" - mondta Dr. Apostolou. "Úgy gondoljuk, hogy az immunválasz során a normális, szigorúan szabályozott plaszticitást specifikus mutációk eltéríthetik a limfomagenezis elősegítése vagy a fittség javítása érdekében." Példa erre a H1 hiszton mutációi.

A jelenlegi munka a B-sejtek plaszticitásához kapcsolódó ígéretes és célzott molekulákat és jelátviteli útvonalakat emel ki. Végső soron a csíraközpontban a B-sejtek plaszticitásával kapcsolatos mechanizmusok és ezeknek a limfóma mutációihoz való funkcionális kapcsolatainak azonosítása segíthet a kutatóknak olyan biomarkerek megtalálásában, amelyek jelzik, hogy mely betegek reagálnának jobban a terápiákra.

Források: