Epigenetinis plastiškumas gemalo centro B ląstelėse gali padėti paaiškinti limfomos vystymąsi

Epigenetinis plastiškumas gemalo centro B ląstelėse gali padėti paaiškinti limfomos vystymąsi

Imuninės ląstelės, vadinamosios B ląstelės, gamina antikūnus, kurie kovoja su įsiveržusiomis bakterijomis, virusais ir kitomis svetimomis medžiagomis. Remiantis nauju Weill Cornell Medicine tyrėjų ikiklinikiniu tyrimu, B ląstelės laikinai grįžta į lankstesnę arba plastines, panašias į kamienines ląsteles būseną limfmazgiuose, kai jos ruošiasi šiai kovai. Išvados galėtų padėti paaiškinti, kiek limfomų išsivysto iš brandžių B ląstelių, o ne kamieninių ląstelių, kaip yra daugelio kitų vėžio formų atveju, ir galėtų padėti mokslininkams sukurti geresnius gydymo būdus.

Tyrimas, paskelbtas gruodžio 29 d. žurnale Nature Cell Biology, atskleidžia paradoksą: kai subrendusios B ląstelės yra paruošiamos gaminti antikūnus, tai yra labai specializuotas procesas, jos laikinai įgauna plastiškumą – savybę, kuri paprastai skirta nespecializuotoms kamieninėms ląstelėms. Jie tai daro iš dalies ištrindami savo B ląstelių charakteristikas ir aktyvuodami į kamieną panašias programas, kurios paprastai nutildomos subrendusiose, diferencijuotose ląstelėse. Tai epigenetiniai pokyčiai, o tai reiškia, kad DNR pakuotė yra pritaikyta reguliuoti genų aktyvumą, nekeičiant pačios genetinės informacijos. Taigi ląstelės gali įjungti arba išjungti šiuos pakeitimus, jei reikia.

„Limfomas dažniausiai sukelia genetinės mutacijos, tačiau mūsų tyrimas rodo, kad kai kurios iš šių mutacijų gali panaudoti šį epigenetinį plastiškumą, skatindamos naviko augimą ir tinkamumą“, – sakė dr. Effie Apostolou, medicinos molekulinės biologijos docentė ir Sandros ir Edwardo Meyer vėžio centro Weill Cornell Medicine narė.

Dr. Laurianne Scourzic, buvusi molekulinės biologijos dėstytoja medicinoje, taip pat vadovavo darbui su dr. Ari Melnick, Weill Cornell Medicine medicinos docentu ir Josep Carreras leukemijos tyrimų instituto Barselonoje direktoriumi.

B ląstelių jaunystės fontanas

Po to, kai B ląstelės susiduria su antigenu, aplink jas limfmazgiuose susidaro speciali aplinka, vadinama germinaliniu centru, kur jos persijungia tarp dviejų zonų: vienoje zonoje, vadinamoje tamsiąja zona, B ląstelės greitai dalijasi ir mutuoja, sudarydamos atsitiktinį antikūnų masyvą; Tada jie pereina į kitą zoną, vadinamą šviesos zona, kur nustoja dalytis ir konkuruoja, kad atrinktų pagalbines T ląsteles, kurios suformuotų antikūnus išskiriančias ląsteles arba atminties B ląsteles, ilgaamžes ląsteles, kurios padeda organizmui atsiminti antigeną, su kuriuo susidūrė. Jei B ląstelės nebus pasirinktos nė vienai iš šių parinkčių, jos patiria apoptozę (užprogramuotą mirtį) arba nedidelė jų dalis bus perdirbta tolesniems proliferacijos, mutacijos ir atrankos etapams.

Šie greiti ir daugiakrypčiai pokyčiai yra neįprasti normaliose subrendusiose ląstelėse, todėl daktaro Apostolou komanda iškėlė hipotezę, kad proceso metu B ląstelės gali grįžti į kamienines ląsteles.

Žinome, kad šios B ląstelės yra subrendusios ir galutinai diferencijuotos, tačiau jos turi savybių, primenančių kamienines ląsteles. Tai prieštarauja pagrindinei dogmai, kad ląstelės vystydamosi praranda savo plastiškumą ir stiebo formą.

Dr. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Komanda naudojo griežtus funkcinius metodus, kad patikrintų šių ląstelių plastiškumą ir nustatė, kad gemalo centro B ląstelės iš tikrųjų turi žymiai didesnį gebėjimą perprogramuoti save į kamienines ląsteles, palyginti su kitomis subrendusiomis B ląstelėmis. Tolesni tyrimai atskleidė, kad tik nedidelis B ląstelių pogrupis germinaliniame centre, tie, kurie gauna T ląstelių pagalbą, įgyja šį plastiškumą, įrodantį, kad šis procesas yra griežtai reguliuojamas. Naudodama įvairias priemones B ląstelių ir T ląstelių komunikacijai moduliuoti, komanda iš tikrųjų galėtų pagerinti arba sumažinti B ląstelių plastiškumą.

Naudodamas pavienių ląstelių metodus, daktaras Scourzic nustatė, kad B ląstelės, sąveikaujančios su T pagalbinėmis ląstelėmis, parodė sumažėjusią B ląstelėms būdingų genų ekspresiją, susilpnindamos jų B ląstelių tapatumą, tuo pačiu suaktyvindamos kamienines ir į pirmtakas panašias programas bei reguliavimo elementus, kurie vystymosi metu paprastai yra slopinami. Kito eksperimento metu mokslininkai ištrynė baltymą, vadinamą histonu H1, kuris dažniausiai mutuoja limfoma sergantiems pacientams ir paprastai išlaiko chromatiną sandariai supakuotą B ląstelėse. Jie pastebėjo chromatino „atsidarymą“ ir padidėjusį visų B ląstelių plastiškumą germinaliniame centre, nepaisant jų sąveikos su T pagalbinėmis ląstelėmis. „Šis rezultatas rodo, kad gali būti keli šio plastiškumo keliai“, – sakė daktaras Scourzic.

Tada komanda ištyrė ryšius su limfoma sergančiais pacientais. „Atrodo, kad visi parašai, kuriuos nustatėme dėl šios labai plastiškos būklės, yra dar labiau reguliuojami daugeliui limfoma sergančių pacientų, ir jie koreliuoja su blogesnėmis prognozėmis“, – sakė dr. Apostolou. „Manome, kad normalų, griežtai reguliuojamą plastiškumą imuninio atsako metu gali užgrobti specifinės mutacijos, skatinančios limfomagenezę arba pagerinti kūno rengybą. To pavyzdys yra histono H1 mutacijos.

Dabartinis darbas pabrėžia perspektyvias ir tikslines molekules ir signalizacijos kelius, susijusius su B ląstelių plastiškumu. Galiausiai, B ląstelių plastiškumo gemalo centre mechanizmų ir jų funkcinių sąsajų su limfomos mutacijomis nustatymas galėtų padėti mokslininkams rasti biomarkerius, rodančius, kurie pacientai geriau reaguotų į gydymą.

Šaltiniai: