Epigenetische plasticiteit in B-cellen in het kiemcentrum kan de ontwikkeling van lymfoom helpen verklaren

Epigenetische plasticiteit in B-cellen in het kiemcentrum kan de ontwikkeling van lymfoom helpen verklaren

Immuuncellen, zogenaamde B-cellen, produceren antilichamen die binnendringende bacteriën, virussen en andere vreemde stoffen bestrijden. B-cellen keren tijdelijk terug naar een flexibelere, of plastische, stamcelachtige toestand in de lymfeklieren terwijl ze zich voorbereiden op deze strijd, volgens een nieuwe preklinische studie van onderzoekers van Weill Cornell Medicine. De bevindingen zouden kunnen helpen verklaren hoeveel lymfomen zich ontwikkelen uit volwassen B-cellen in plaats van uit stamcellen, zoals het geval is bij veel andere vormen van kanker, en zouden onderzoekers kunnen helpen betere behandelingen te ontwikkelen.

De studie, gepubliceerd op 29 december in Nature Cell Biology, onthult een paradox: wanneer volwassen B-cellen klaar zijn om antilichamen te produceren, een zeer gespecialiseerd proces, krijgen ze tijdelijk plasticiteit, een eigenschap die normaal gesproken voorbehouden is aan niet-gespecialiseerde stamcellen. Ze doen dit door hun B-celkenmerken gedeeltelijk uit te wissen en stamachtige programma's te activeren die normaal gesproken tot zwijgen worden gebracht in volwassen, gedifferentieerde cellen. Dit zijn epigenetische veranderingen, wat betekent dat de verpakking van DNA wordt aangepast om de genactiviteit te reguleren zonder de genetische informatie zelf te veranderen. De cellen kunnen deze wijzigingen dus indien nodig in- of uitschakelen.

“Lymfomen worden meestal veroorzaakt door genetische mutaties, maar onze studie suggereert dat sommige van deze mutaties deze epigenetische plasticiteit kunnen misbruiken om de groei en fitheid van tumoren te stimuleren”, zegt Dr. Effie Apostolou, universitair hoofddocent moleculaire biologie in de geneeskunde en lid van het Sandra en Edward Meyer Cancer Center bij Weill Cornell Medicine.

Dr. Laurianne Scourzic, voormalig docent moleculaire biologie in de geneeskunde, leidde het werk ook samen met Dr. Ari Melnick, universitair hoofddocent geneeskunde bij Weill Cornell Medicine en directeur van het Josep Carreras Leukemie Onderzoeksinstituut in Barcelona.

B-cel fontein van de jeugd

Nadat B-cellen een antigeen tegenkomen, vormt zich een speciale omgeving, het kiemcentrum genaamd, om hen heen in de lymfeklieren, waar ze schakelen tussen twee zones: in één zone, de donkere zone genoemd, delen en muteren B-cellen zich snel om een ​​willekeurige reeks antilichamen te vormen; Vervolgens gaan ze naar de andere zone, de lichte zone genaamd, waar ze stoppen met delen en strijden om helper-T-cellen om antilichaam-afscheidende cellen of geheugen-B-cellen te vormen, langlevende cellen die het lichaam helpen het antigeen te herinneren dat het is tegengekomen. Als de B-cellen niet worden geselecteerd voor een van deze opties, zullen ze apoptose ondergaan (geprogrammeerde dood) of zal een klein deel worden gerecycled voor verdere rondes van proliferatie, mutatie en selectie.

Deze snelle en multidirectionele veranderingen zijn ongebruikelijk in normale volwassen cellen en brachten het team van Dr. Apostolou tot de hypothese dat de B-cellen tijdens het proces zouden kunnen terugkeren naar een stamcelachtige toestand.

We weten dat deze B-cellen volwassen en terminaal gedifferentieerd zijn, maar ze hebben kenmerken die doen denken aan stamcellen. Dit is in tegenspraak met het centrale dogma dat cellen hun plasticiteit en stamvorm verliezen naarmate ze zich ontwikkelen.”

Dr. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Het team gebruikte rigoureuze functionele methoden om de plasticiteit van deze cellen te testen en ontdekte dat B-cellen in het kiemcentrum feitelijk een aanzienlijk groter vermogen hebben om zichzelf te herprogrammeren in een stamcelachtige staat vergeleken met andere volwassen B-cellen. Verder onderzoek onthulde dat slechts een kleine subset van B-cellen in het kiemcentrum, degenen die T-celhulp krijgen, deze plasticiteit verwerven, wat bewijst dat dit proces strak gereguleerd is. Door verschillende middelen te gebruiken om de communicatie tussen B-cellen en T-cellen te moduleren, kon het team de plasticiteit van B-cellen daadwerkelijk verbeteren of verminderen.

Met behulp van eencellige technieken ontdekte Dr. Scourzic dat de B-cellen die interageerden met T-helpercellen een verminderde expressie van B-celspecifieke genen vertoonden, waardoor hun B-celidentiteit werd verzwakt, terwijl stam- en voorloperachtige programma's en regulerende elementen werden gereactiveerd die normaal gesproken tijdens de ontwikkeling worden onderdrukt. In een ander experiment verwijderden onderzoekers een eiwit genaamd histon H1, dat vaak gemuteerd is bij lymfoompatiënten en normaal gesproken chromatine stevig verpakt houdt in B-cellen. Ze observeerden een ‘opening’ van chromatine en een verhoogde plasticiteit van alle B-cellen in het kiemcentrum, ongeacht hun interactie met T-helpercellen. “Dit resultaat laat zien dat er meerdere routes naar deze plasticiteit kunnen leiden”, zegt Dr. Scourzic.

Het team onderzocht vervolgens de verbanden met lymfoompatiënten. "Alle handtekeningen die we hebben geïdentificeerd voor deze zeer plastische aandoening lijken bij veel lymfoompatiënten verder te worden opgereguleerd, en ze correleren met slechtere prognoses", aldus Dr. Apostolou. “Wij geloven dat normale, strak gereguleerde plasticiteit tijdens de immuunrespons kan worden gekaapt door specifieke mutaties om lymfomagenese te bevorderen of de conditie te verbeteren.” Een voorbeeld hiervan zijn mutaties in histon H1.

Het huidige werk benadrukt veelbelovende en gerichte moleculen en signaalroutes die betrokken zijn bij de plasticiteit van B-cellen. Uiteindelijk zou het identificeren van de mechanismen die betrokken zijn bij de plasticiteit van B-cellen in het kiemcentrum en hun functionele verbanden met lymfoommutaties onderzoekers kunnen helpen biomarkers te vinden die aangeven welke patiënten beter op therapieën zouden reageren.

Bronnen: