Plastyczność epigenetyczna w komórkach B ośrodka rozrodczego może pomóc wyjaśnić rozwój chłoniaka

Plastyczność epigenetyczna w komórkach B ośrodka rozrodczego może pomóc wyjaśnić rozwój chłoniaka

Komórki odpornościowe, tak zwane komórki B, wytwarzają przeciwciała, które zwalczają atakujące bakterie, wirusy i inne obce substancje. Jak wynika z nowego badania przedklinicznego przeprowadzonego przez naukowców z Weill Cornell Medicine, limfocyty B tymczasowo powracają do bardziej elastycznego, plastycznego stanu przypominającego komórki macierzyste w węzłach chłonnych, przygotowując się do tej bitwy. Odkrycia mogą pomóc wyjaśnić, ile chłoniaków rozwija się z dojrzałych komórek B, a nie z komórek macierzystych, jak ma to miejsce w przypadku wielu innych nowotworów, a także mogą pomóc naukowcom w opracowaniu lepszych metod leczenia.

Badanie, opublikowane 29 grudnia w czasopiśmie Nature Cell Biology, ujawnia paradoks: kiedy dojrzałe komórki B są przygotowywane do produkcji przeciwciał – co jest procesem wysoce wyspecjalizowanym – tymczasowo zyskują plastyczność, właściwość zwykle zarezerwowaną dla niewyspecjalizowanych komórek macierzystych. Robią to poprzez częściowe wymazanie charakterystyki limfocytów B i aktywację programów przypominających łodygę, które normalnie są wyciszane w dojrzałych, zróżnicowanych komórkach. Są to zmiany epigenetyczne, co oznacza, że ​​opakowanie DNA jest dostosowane tak, aby regulować aktywność genów bez zmiany samej informacji genetycznej. Dzięki temu komórki mogą włączać i wyłączać te zmiany w zależności od potrzeb.

„Chłoniaki są głównie spowodowane mutacjami genetycznymi, ale nasze badanie sugeruje, że niektóre z tych mutacji mogą wykorzystywać plastyczność epigenetyczną do napędzania wzrostu i sprawności nowotworu” – powiedziała dr Effie Apostolou, profesor nadzwyczajny biologii molekularnej w medycynie i członek Sandra and Edward Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medicine.

Dr Laurianne Scourzic, była wykładowczyni biologii molekularnej w medycynie, również współkierowała pracami z dr Arim Melnickiem, profesorem nadzwyczajnym medycyny w Weill Cornell Medicine i dyrektorem Instytutu Badań nad Białą Josepa Carrerasa w Barcelonie.

Fontanna młodości komórek B

Gdy komórki B napotkają antygen, wokół nich w węzłach chłonnych tworzy się specjalne środowisko zwane ośrodkiem rozrodczym, gdzie przełączają się między dwiema strefami: W jednej strefie, zwanej strefą ciemną, komórki B dzielą się i szybko mutują, tworząc losowy układ przeciwciał; Następnie przechodzą do drugiej strefy, zwanej strefą światła, gdzie przestają się dzielić i rywalizują o wyselekcjonowanie pomocniczych limfocytów T, tworząc albo komórki wydzielające przeciwciała, albo komórki B pamięci, długo żyjące komórki, które pomagają organizmowi zapamiętać napotkany antygen. Jeśli komórki B nie zostaną wybrane do żadnej z tych opcji, ulegną apoptozie (programowanej śmierci) lub niewielka ich część zostanie zawrócona do dalszych rund proliferacji, mutacji i selekcji.

Te szybkie i wielokierunkowe zmiany są niezwykłe w normalnych dojrzałych komórkach, dlatego zespół dr Apostolou postawił hipotezę, że w trakcie tego procesu komórki B mogą powrócić do stanu podobnego do komórek macierzystych.

Wiemy, że te komórki B są dojrzałe i ostatecznie zróżnicowane, ale mają cechy przypominające komórki macierzyste. Jest to sprzeczne z głównym dogmatem, że komórki w miarę rozwoju tracą swoją plastyczność i kształt łodygi”.

Doktor Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Zespół zastosował rygorystyczne metody funkcjonalne, aby przetestować plastyczność tych komórek i odkrył, że komórki B z ośrodka rozmnażania mają w rzeczywistości znacznie większą zdolność do przeprogramowania się do stanu podobnego do komórek macierzystych w porównaniu z innymi dojrzałymi komórkami B. Dalsze badania wykazały, że tylko niewielki podzbiór komórek B w ośrodku rozrodczym, czyli tych, które otrzymują pomoc ze strony limfocytów T, nabywa tę plastyczność, co dowodzi, że proces ten jest ściśle regulowany. Stosując różne sposoby modulowania komunikacji między limfocytami B i T, zespół mógł faktycznie poprawić lub zmniejszyć plastyczność limfocytów B.

Stosując techniki jednokomórkowe, dr Scourzic odkrył, że limfocyty B, które wchodziły w interakcję z komórkami pomocniczymi T, wykazywały zmniejszoną ekspresję genów specyficznych dla limfocytów B, osłabiając ich tożsamość limfocytów B, jednocześnie reaktywując programy podobne do macierzystych i progenitorowych oraz elementy regulacyjne, które zwykle są tłumione podczas rozwoju. W innym eksperymencie naukowcy usunęli białko zwane histonem H1, które u pacjentów z chłoniakiem często ulega mutacji i zwykle utrzymuje ciasne upakowanie chromatyny w limfocytach B. Zaobserwowali „otwarcie” chromatyny i zwiększoną plastyczność wszystkich komórek B w ośrodku rozmnażania, niezależnie od ich interakcji z pomocniczymi komórkami T. „Ten wynik pokazuje, że może istnieć wiele ścieżek prowadzących do tej plastyczności” – powiedział dr Scourzic.

Następnie zespół zbadał powiązania z pacjentami z chłoniakiem. „Wydaje się, że wszystkie cechy, które zidentyfikowaliśmy dla tej wysoce plastycznej choroby, są jeszcze bardziej zwiększone u wielu pacjentów z chłoniakiem i korelują z gorszymi rokowaniami” – stwierdziła dr Apostolou. „Wierzymy, że normalna, ściśle regulowana plastyczność podczas odpowiedzi immunologicznej może zostać przejęta przez określone mutacje w celu promowania limfomagenezy lub poprawy sprawności”. Przykładem tego są mutacje w histonie H1.

Obecne prace zwracają uwagę na obiecujące i ukierunkowane cząsteczki i szlaki sygnałowe zaangażowane w plastyczność limfocytów B. Ostatecznie identyfikacja mechanizmów związanych z plastycznością limfocytów B w ośrodku rozrodczym i ich funkcjonalnych powiązań z mutacjami chłoniaka może pomóc naukowcom w znalezieniu biomarkerów wskazujących, którzy pacjenci lepiej zareagują na terapie.

Źródła: