A plasticidade epigenética nas células B do centro germinativo pode ajudar a explicar o desenvolvimento do linfoma

A plasticidade epigenética nas células B do centro germinativo pode ajudar a explicar o desenvolvimento do linfoma

As células imunológicas, as chamadas células B, produzem anticorpos que combatem bactérias invasoras, vírus e outras substâncias estranhas. As células B revertem temporariamente para um estado semelhante a células-tronco mais flexíveis ou plásticas nos gânglios linfáticos enquanto se preparam para esta batalha, de acordo com um novo estudo pré-clínico realizado por pesquisadores da Weill Cornell Medicine. As descobertas podem ajudar a explicar quantos linfomas se desenvolvem a partir de células B maduras em vez de células estaminais, como é o caso de muitos outros cancros, e podem ajudar os investigadores a desenvolver melhores tratamentos.

O estudo, publicado em 29 de dezembro na Nature Cell Biology, revela um paradoxo: quando as células B maduras são preparadas para produzir anticorpos, um processo altamente especializado, elas ganham temporariamente plasticidade, uma propriedade normalmente reservada às células-tronco não especializadas. Eles fazem isso apagando parcialmente as características das células B e ativando programas semelhantes a tronco que normalmente são silenciados em células maduras e diferenciadas. Estas são alterações epigenéticas, o que significa que o empacotamento do ADN é ajustado para regular a actividade genética sem alterar a própria informação genética. Assim, as células podem ativar ou desativar essas alterações conforme necessário.

“Os linfomas são causados ​​principalmente por mutações genéticas, mas nosso estudo sugere que algumas dessas mutações podem explorar essa plasticidade epigenética para impulsionar o crescimento e a boa forma do tumor”, disse a Dra. Effie Apostolou, professora associada de biologia molecular em medicina e membro do Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer da Weill Cornell Medicine.

A Dra. Laurianne Scourzic, ex-professora de biologia molecular em medicina, também co-liderou o trabalho com o Dr. Ari Melnick, professor associado de medicina na Weill Cornell Medicine e diretor do Instituto Josep Carreras de Pesquisa em Leucemia, em Barcelona.

Fonte da juventude de células B

Depois que as células B encontram um antígeno, um ambiente especial denominado centro germinativo se forma ao seu redor nos gânglios linfáticos, onde alternam entre duas zonas: em uma zona, chamada zona escura, as células B se dividem e sofrem mutações rapidamente para formar um conjunto aleatório de anticorpos; Em seguida, passam para a outra zona, chamada zona clara, onde param de se dividir e competem para selecionar células T auxiliares para formar células secretoras de anticorpos ou células B de memória, células de vida longa que ajudam o corpo a lembrar o antígeno que encontrou. Se as células B não forem selecionadas para nenhuma destas opções, sofrerão apoptose (morte programada) ou uma pequena proporção será reciclada para novas rondas de proliferação, mutação e seleção.

Estas mudanças rápidas e multidirecionais são incomuns em células maduras normais e levaram a equipe do Dr. Apostolou a levantar a hipótese de que as células B podem reverter para um estado semelhante ao das células-tronco durante o processo.

Sabemos que essas células B são maduras e diferenciadas terminalmente, mas possuem características que lembram as células-tronco. Isto contradiz o dogma central de que as células perdem a plasticidade e a forma do caule à medida que se desenvolvem.”

Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

A equipe usou métodos funcionais rigorosos para testar a plasticidade dessas células e descobriu que as células B do centro germinativo têm, na verdade, uma capacidade significativamente maior de se reprogramarem para um estado semelhante ao das células-tronco em comparação com outras células B maduras. Outras pesquisas revelaram que apenas um pequeno subconjunto de células B no centro germinativo, aquelas que recebem ajuda de células T, adquirem esta plasticidade, provando que este processo é rigorosamente regulado. Ao usar diferentes meios para modular a comunicação entre células B e células T, a equipe poderia realmente melhorar ou reduzir a plasticidade das células B.

Usando técnicas de célula única, o Dr. Scourzic descobriu que as células B que interagiam com células T auxiliares mostraram expressão reduzida de genes específicos de células B, enfraquecendo sua identidade de células B, enquanto reativavam programas semelhantes a tronco e progenitores e elementos reguladores que normalmente são reprimidos durante o desenvolvimento. Noutra experiência, os investigadores eliminaram uma proteína chamada histona H1, que normalmente sofre mutação em pacientes com linfoma e normalmente mantém a cromatina firmemente compactada nas células B. Eles observaram uma “abertura” da cromatina e aumento da plasticidade de todas as células B no centro germinativo, independentemente da sua interação com células T auxiliares. “Este resultado mostra que pode haver vários caminhos para esta plasticidade”, disse o Dr. Scourzic.

A equipe então examinou conexões com pacientes com linfoma. "Todas as assinaturas que identificamos para esta condição altamente plástica parecem estar ainda mais reguladas em muitos pacientes com linfoma e estão correlacionadas com piores prognósticos", disse o Dr. Apostolou. “Acreditamos que a plasticidade normal e fortemente regulada durante a resposta imunológica pode ser sequestrada por mutações específicas para promover a linfomagênese ou melhorar o condicionamento físico.” Um exemplo disso são as mutações na histona H1.

O trabalho atual destaca moléculas promissoras e direcionadas e vias de sinalização envolvidas na plasticidade das células B. Em última análise, identificar os mecanismos envolvidos na plasticidade das células B no centro germinativo e as suas ligações funcionais às mutações do linfoma poderia ajudar os investigadores a encontrar biomarcadores que indiquem quais os pacientes que responderiam melhor às terapias.

Fontes: