Plasticitatea epigenetică în celulele B ale centrului germinal poate ajuta la explicarea dezvoltării limfomului

Plasticitatea epigenetică în celulele B ale centrului germinal poate ajuta la explicarea dezvoltării limfomului

Celulele imune, așa-numitele celule B, produc anticorpi care luptă împotriva bacteriilor invadatoare, virușilor și altor substanțe străine. Celulele B revin temporar la o stare mai flexibilă, sau mai plastică, asemănătoare celulelor stem în ganglionii limfatici în timp ce se pregătesc pentru această luptă, potrivit unui nou studiu preclinic al cercetătorilor de la Weill Cornell Medicine. Descoperirile ar putea ajuta la explicarea cât de multe limfoame se dezvoltă din celulele B mature, mai degrabă decât din celulele stem, așa cum este cazul multor alte tipuri de cancer, și ar putea ajuta cercetătorii să dezvolte tratamente mai bune.

Studiul, publicat pe 29 decembrie în Nature Cell Biology, dezvăluie un paradox: atunci când celulele B mature sunt pregătite să producă anticorpi, un proces extrem de specializat, ele capătă temporar plasticitate, o proprietate rezervată în mod normal celulelor stem nespecializate. Ei fac acest lucru prin ștergerea parțială a caracteristicilor celulelor B și activând programe asemănătoare stem care sunt în mod normal reduse la tăcere în celulele mature, diferențiate. Acestea sunt modificări epigenetice, ceea ce înseamnă că ambalajul ADN-ului este ajustat pentru a regla activitatea genelor fără a modifica informația genetică în sine. Astfel, celulele pot activa sau dezactiva aceste modificări după cum este necesar.

„Limfoamele sunt cauzate în cea mai mare parte de mutații genetice, dar studiul nostru sugerează că unele dintre aceste mutații pot exploata această plasticitate epigenetică pentru a stimula creșterea și fitness-ul tumorii”, a spus dr. Effie Apostolou, profesor asociat de biologie moleculară în medicină și membru al Centrului de Cancer Sandra și Edward Meyer de la Weill Cornell Medicine.

Dr. Laurianne Scourzic, un fost lector în biologie moleculară în medicină, a condus, de asemenea, munca împreună cu dr. Ari Melnick, profesor asociat de medicină la Weill Cornell Medicine și director al Institutului de Cercetare a Leucemiei Josep Carreras din Barcelona.

Fântâna cu celule B a tinereții

După ce celulele B întâlnesc un antigen, în jurul lor se formează un mediu special numit centru germinal în ganglionii limfatici, unde comută între două zone: într-o zonă, numită zonă întunecată, celulele B se divid și se mută rapid pentru a forma o serie aleatorie de anticorpi; Apoi se deplasează în cealaltă zonă, numită zonă luminoasă, unde se opresc din divizarea și concurează pentru a selecta celulele T helper pentru a forma fie celule secretoare de anticorpi, fie celule B de memorie, celule cu viață lungă care ajută organismul să-și amintească antigenul pe care l-a întâlnit. Dacă celulele B nu sunt selectate pentru nici una dintre aceste opțiuni, ele vor suferi apoptoză (moarte programată) sau o mică parte va fi reciclată pentru runde ulterioare de proliferare, mutație și selecție.

Aceste schimbări rapide și multidirecționale sunt neobișnuite în celulele mature normale și au condus echipa Dr. Apostolou a emis ipoteza că celulele B pot reveni la o stare asemănătoare celulelor stem în timpul procesului.

Știm că aceste celule B sunt mature și diferențiate terminal, dar au caracteristici care amintesc de celulele stem. Acest lucru contrazice dogma centrală conform căreia celulele își pierd plasticitatea și forma tulpinii pe măsură ce se dezvoltă.”

Dr. Effie Apostolou, Medicină Weill Cornell

Echipa a folosit metode funcționale riguroase pentru a testa plasticitatea acestor celule și a constatat că celulele B din centrul germinal au de fapt o capacitate semnificativ mai mare de a se reprograma într-o stare asemănătoare celulelor stem, comparativ cu alte celule B mature. Cercetările ulterioare au arătat că doar un mic subset de celule B din centrul germinal, cele care primesc ajutor de celule T, dobândesc această plasticitate, demonstrând că acest proces este strâns reglementat. Folosind diferite mijloace pentru a modula comunicarea dintre celulele B și celulele T, echipa ar putea îmbunătăți sau reduce plasticitatea celulelor B.

Folosind tehnici cu o singură celulă, dr. Scourzic a descoperit că celulele B care au interacționat cu celulele T helper au arătat o expresie redusă a genelor specifice celulelor B, slăbind identitatea celulelor B, în timp ce reactivează programele stem și progenitoare și elementele de reglementare care sunt în mod normal reprimate în timpul dezvoltării. Într-un alt experiment, cercetătorii au șters o proteină numită histonă H1, care este în mod obișnuit mutată la pacienții cu limfom și menține în mod normal cromatina strâns în celulele B. Ei au observat o „deschidere” a cromatinei și o plasticitate crescută a tuturor celulelor B din centrul germinal, indiferent de interacțiunea lor cu celulele T helper. „Acest rezultat arată că ar putea exista mai multe căi către această plasticitate”, a spus dr. Scourzic.

Echipa a examinat apoi conexiunile cu pacienții cu limfom. „Toate semnăturile pe care le-am identificat pentru această afecțiune extrem de plastică par a fi în continuare reglate în plus la mulți pacienți cu limfom și se corelează cu prognostice mai proaste”, a spus dr. Apostolou. „Credem că plasticitatea normală, strâns reglată în timpul răspunsului imun poate fi deturnată de mutații specifice pentru a promova limfogeneza sau a îmbunătăți starea de fitness.” Un exemplu în acest sens sunt mutațiile în histona H1.

Lucrarea actuală evidențiază molecule promițătoare și țintite și căile de semnalizare implicate în plasticitatea celulelor B. În cele din urmă, identificarea mecanismelor implicate în plasticitatea celulelor B în centrul germinal și a legăturilor lor funcționale cu mutațiile limfomului ar putea ajuta cercetătorii să găsească biomarkeri care indică ce pacienți ar răspunde mai bine la terapii.

Surse: