Epigenetická plasticita v germinálnych centrách B buniek môže pomôcť vysvetliť vývoj lymfómu

Epigenetická plasticita v germinálnych centrách B buniek môže pomôcť vysvetliť vývoj lymfómu

Imunitné bunky, takzvané B bunky, produkujú protilátky, ktoré bojujú proti inváznym baktériám, vírusom a iným cudzorodým látkam. Podľa novej predklinickej štúdie výskumníkov z Weill Cornell Medicine sa B bunky dočasne vrátia do flexibilnejšieho alebo plastickejšieho stavu podobného kmeňovým bunkám v lymfatických uzlinách, keď sa pripravujú na tento boj. Zistenia by mohli pomôcť vysvetliť, koľko lymfómov sa vyvinie zo zrelých B buniek a nie z kmeňových buniek, ako je to v prípade mnohých iných druhov rakoviny, a mohli by pomôcť výskumníkom vyvinúť lepšiu liečbu.

Štúdia, publikovaná 29. decembra v Nature Cell Biology, odhaľuje paradox: Keď sú zrelé B bunky pripravené na produkciu protilátok, čo je vysoko špecializovaný proces, dočasne získajú plasticitu, vlastnosť, ktorá je normálne vyhradená pre nešpecializované kmeňové bunky. Robia to čiastočným vymazaním ich charakteristík B buniek a aktiváciou kmeňových programov, ktoré sú normálne umlčané v zrelých, diferencovaných bunkách. Ide o epigenetické zmeny, čo znamená, že balenie DNA je upravené tak, aby regulovalo aktivitu génu bez zmeny samotnej genetickej informácie. Bunky teda môžu tieto zmeny podľa potreby zapnúť alebo vypnúť.

"Lymfómy sú väčšinou spôsobené genetickými mutáciami, ale naša štúdia naznačuje, že niektoré z týchto mutácií môžu využiť túto epigenetickú plasticitu na stimuláciu rastu nádoru a kondíciu," povedala Dr. Effie Apostolou, docentka molekulárnej biológie v medicíne a členka Cancer Center Sandry a Edwarda Meyerovcov vo Weill Cornell Medicine.

Dr. Laurianne Scourzic, bývalá lektorka molekulárnej biológie v medicíne, tiež viedla prácu s Dr. Ari Melnickom, docentom medicíny na Weill Cornell Medicine a riaditeľom Inštitútu pre výskum leukémie Josepa Carrerasa v Barcelone.

B bunková fontána mladosti

Potom, čo sa B bunky stretnú s antigénom, vytvorí sa okolo nich v lymfatických uzlinách špeciálne prostredie nazývané zárodočné centrum, kde sa prepínajú medzi dvoma zónami: V jednej zóne, nazývanej tmavá zóna, sa B bunky rýchlo delia a mutujú a vytvárajú náhodné pole protilátok; Potom sa presunú do druhej zóny, nazývanej svetelná zóna, kde sa prestanú deliť a súťažia o výber pomocných T buniek, aby vytvorili buď bunky vylučujúce protilátky alebo pamäťové B bunky, bunky s dlhou životnosťou, ktoré pomáhajú telu zapamätať si antigén, s ktorým sa stretlo. Ak B bunky nie sú vybrané pre žiadnu z týchto možností, podstúpia apoptózu (programovaná smrť) alebo sa malá časť recykluje na ďalšie kolá proliferácie, mutácie a selekcie.

Tieto rýchle a viacsmerné zmeny sú v normálnych zrelých bunkách neobvyklé a viedli tím Dr. Apostoloua k hypotéze, že B bunky sa môžu počas procesu vrátiť do stavu podobného kmeňovým bunkám.

Vieme, že tieto B bunky sú zrelé a terminálne diferencované, ale majú znaky pripomínajúce kmeňové bunky. To je v rozpore s centrálnou dogmou, že bunky pri svojom vývoji strácajú svoju plasticitu a tvar kmeňa.

Dr Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Tím použil prísne funkčné metódy na testovanie plasticity týchto buniek a zistil, že B bunky zárodočného centra majú v skutočnosti výrazne vyššiu schopnosť preprogramovať sa do stavu podobného kmeňovým bunkám v porovnaní s inými zrelými B bunkami. Ďalší výskum odhalil, že iba malá podskupina B buniek v zárodočnom centre, ktoré dostávajú pomoc T buniek, získava túto plasticitu, čo dokazuje, že tento proces je prísne regulovaný. Použitím rôznych prostriedkov na moduláciu komunikácie medzi B bunkami a T bunkami by tím mohol skutočne zlepšiť alebo znížiť plasticitu B buniek.

Pomocou techník jednotlivých buniek Dr. Scourzic zistil, že B bunky, ktoré interagovali s pomocnými T bunkami, vykazovali zníženú expresiu génov špecifických pre B bunky, čím sa oslabila ich identita B buniek, pričom reaktivovali kmeňové a progenitorové programy a regulačné prvky, ktoré sú normálne počas vývoja potlačené. V inom experimente výskumníci odstránili proteín nazývaný histón H1, ktorý je bežne zmutovaný u pacientov s lymfómom a normálne udržiava chromatín pevne zabalený v B bunkách. Pozorovali „otvorenie“ chromatínu a zvýšenú plasticitu všetkých B buniek v zárodočnom centre, bez ohľadu na ich interakciu s pomocnými T bunkami. "Tento výsledok ukazuje, že k tejto plasticite môžu viesť viaceré cesty," povedal Dr. Scourzic.

Tím potom skúmal súvislosti s pacientmi s lymfómom. "Zdá sa, že všetky znaky, ktoré sme identifikovali pre tento vysoko plastický stav, sú u mnohých pacientov s lymfómom ďalej regulované a korelujú s horšími prognózami," povedal Dr. Apostolou. "Veríme, že normálna, prísne regulovaná plasticita počas imunitnej reakcie môže byť unesená špecifickými mutáciami na podporu lymfomagenézy alebo zlepšenie kondície." Príkladom toho sú mutácie v históne H1.

Súčasná práca zdôrazňuje sľubné a cielené molekuly a signálne dráhy zapojené do plasticity B buniek. Nakoniec, identifikácia mechanizmov zapojených do plasticity B buniek v zárodočnom centre a ich funkčných väzieb na mutácie lymfómu by mohla pomôcť výskumníkom nájsť biomarkery, ktoré naznačujú, ktorí pacienti by lepšie reagovali na terapie.

Zdroje: