Epigenetska plastičnost v celicah B zarodnega centra lahko pomaga razložiti razvoj limfoma

Epigenetska plastičnost v celicah B zarodnega centra lahko pomaga razložiti razvoj limfoma

Imunske celice, tako imenovane celice B, proizvajajo protitelesa, ki se borijo proti vdorom bakterij, virusov in drugih tujih snovi. V skladu z novo predklinično študijo raziskovalcev Weill Cornell Medicine se celice B začasno vrnejo v bolj prožno ali plastično stanje, podobno matičnim celicam v bezgavkah, ko se pripravljajo na to bitko. Ugotovitve bi lahko pomagale razložiti, koliko limfomov se razvije iz zrelih celic B namesto matičnih celic, kot velja za mnoge druge vrste raka, in bi lahko pomagale raziskovalcem razviti boljše zdravljenje.

Študija, objavljena 29. decembra v Nature Cell Biology, razkriva paradoks: ko so zrele celice B pripravljene za proizvodnjo protiteles, kar je zelo specializiran proces, začasno pridobijo plastičnost, lastnost, ki je običajno rezervirana za nespecializirane izvorne celice. To naredijo tako, da delno izbrišejo njihove značilnosti celic B in aktivirajo programe, podobne steblu, ki so običajno utišani v zrelih, diferenciranih celicah. Gre za epigenetske spremembe, kar pomeni, da je embalaža DNK prilagojena za uravnavanje genske aktivnosti, ne da bi se spremenila sama genetska informacija. Tako lahko celice te spremembe po potrebi vklopijo ali izklopijo.

"Limfome večinoma povzročajo genetske mutacije, vendar naša študija kaže, da lahko nekatere od teh mutacij izkoristijo to epigenetsko plastičnost za spodbujanje rasti in telesne pripravljenosti tumorja," je povedala dr. Effie Apostolou, izredna profesorica molekularne biologije v medicini in članica Centra za raka Sandra in Edwarda Meyerja pri Weill Cornell Medicine.

Dr. Laurianne Scourzic, nekdanja predavateljica molekularne biologije v medicini, je tudi sodelovala pri delu z dr. Ari Melnickom, izrednim profesorjem medicine na Weill Cornell Medicine in direktorjem raziskovalnega inštituta za levkemijo Josep Carreras v Barceloni.

B celični vrelec mladosti

Potem ko celice B naletijo na antigen, se okoli njih v bezgavkah oblikuje posebno okolje, imenovano germinativno središče, kjer preklapljajo med dvema območjema: v enem območju, imenovanem temno območje, se celice B delijo in hitro mutirajo, da tvorijo naključen niz protiteles; Nato se premaknejo v drugo območje, imenovano svetlobno območje, kjer se nehajo deliti in tekmujejo za izbiro T-celic pomočnic, da tvorijo celice, ki izločajo protitelesa, ali spominske celice B, dolgožive celice, ki telesu pomagajo zapomniti antigen, s katerim se je srečalo. Če celice B niso izbrane za nobeno od teh možnosti, bodo podvržene apoptozi (programirani smrti) ali pa bo majhen delež recikliran za nadaljnje kroge proliferacije, mutacije in selekcije.

Te hitre in večsmerne spremembe so neobičajne v normalnih zrelih celicah in vodile ekipo dr. Apostolouja do hipoteze, da se lahko celice B med procesom povrnejo v stanje, podobno matičnim celicam.

Vemo, da so te celice B zrele in končno diferencirane, vendar imajo značilnosti, ki spominjajo na izvorne celice. To je v nasprotju z osrednjo dogmo, da celice med razvojem izgubijo svojo plastičnost in obliko stebla.«

Dr. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Ekipa je uporabila stroge funkcionalne metode za testiranje plastičnosti teh celic in ugotovila, da imajo celice B zarodnega središča dejansko znatno večjo sposobnost, da se reprogramirajo v stanje, podobno matičnim celicam, v primerjavi z drugimi zrelimi celicami B. Nadaljnje raziskave so pokazale, da le majhna podskupina celic B v zarodnem središču, tistih, ki prejemajo pomoč celic T, pridobi to plastičnost, kar dokazuje, da je ta proces strogo reguliran. Z uporabo različnih sredstev za modulacijo komunikacije med celicami B in celicami T bi lahko ekipa dejansko izboljšala ali zmanjšala plastičnost celic B.

Dr. Scourzic je z uporabo enoceličnih tehnik ugotovil, da so celice B, ki so sodelovale s celicami T-pomočnicami, pokazale zmanjšano izražanje genov, specifičnih za B-celice, kar je oslabilo njihovo identiteto B-celic, medtem ko so ponovno aktivirali matične in predniške programe ter regulatorne elemente, ki so običajno potlačeni med razvojem. V drugem poskusu so raziskovalci izbrisali protein, imenovan histon H1, ki je običajno mutiran pri bolnikih z limfomom in običajno ohranja kromatin tesno zapakiran v celicah B. Opazili so "odpiranje" kromatina in povečano plastičnost vseh celic B v zarodnem središču, ne glede na njihovo interakcijo s celicami T pomočnicami. "Ta rezultat kaže, da bi lahko obstajalo več poti do te plastičnosti," je dejal dr. Scourzic.

Ekipa je nato preučila povezave z bolniki z limfomom. "Zdi se, da so vsi znaki, ki smo jih identificirali za to zelo plastično stanje, dodatno regulirani pri mnogih bolnikih z limfomom in so povezani s slabšimi napovedmi," je dejal dr. Apostolou. "Verjamemo, da lahko normalno, strogo regulirano plastičnost med imunskim odzivom ugrabijo specifične mutacije za spodbujanje limfomageneze ali izboljšanje telesne pripravljenosti." Primer tega so mutacije v histonu H1.

Trenutno delo izpostavlja obetavne in ciljno usmerjene molekule in signalne poti, ki sodelujejo pri plastičnosti celic B. Navsezadnje bi prepoznavanje mehanizmov, vključenih v plastičnost celic B v zarodnem središču, in njihovih funkcionalnih povezav z mutacijami limfoma lahko pomagalo raziskovalcem najti biomarkerje, ki kažejo, kateri bolniki bi se bolje odzvali na terapije.

Viri: