Epigenetisk plasticitet i könscentrum B-celler kan hjälpa till att förklara utvecklingen av lymfom

Epigenetisk plasticitet i könscentrum B-celler kan hjälpa till att förklara utvecklingen av lymfom

Immunceller, så kallade B-celler, producerar antikroppar som bekämpar invaderande bakterier, virus och andra främmande ämnen. B-celler återgår tillfälligt till ett mer flexibelt, eller plastiskt, stamcellsliknande tillstånd i lymfkörtlarna när de förbereder sig för denna kamp, ​​enligt en ny preklinisk studie från forskare vid Weill Cornell Medicine. Fynden kan hjälpa till att förklara hur många lymfom utvecklas från mogna B-celler snarare än stamceller, som är fallet med många andra cancerformer, och kan hjälpa forskare att utveckla bättre behandlingar.

Studien, som publicerades den 29 december i Nature Cell Biology, avslöjar en paradox: När mogna B-celler förbereds för att producera antikroppar, en mycket specialiserad process, får de tillfälligt plasticitet, en egenskap som normalt är reserverad för icke-specialiserade stamceller. De gör detta genom att delvis radera sina B-cellsegenskaper och aktivera stamliknande program som normalt tystas i mogna, differentierade celler. Dessa är epigenetiska förändringar, vilket innebär att packningen av DNA justeras för att reglera genaktiviteten utan att förändra själva den genetiska informationen. Således kan cellerna slå på eller av dessa ändringar efter behov.

"Lymfom orsakas mestadels av genetiska mutationer, men vår studie tyder på att vissa av dessa mutationer kan utnyttja denna epigenetiska plasticitet för att driva tumörtillväxt och kondition", säger Dr Effie Apostolou, docent i molekylärbiologi inom medicin och medlem av Sandra och Edward Meyer Cancer Center vid Weill Cornell Medicine.

Dr Laurianne Scourzic, en före detta lektor i molekylärbiologi inom medicin, ledde också arbetet tillsammans med Dr Ari Melnick, docent i medicin vid Weill Cornell Medicine och chef för Josep Carreras Leukemia Research Institute i Barcelona.

B-cells fontän för ungdom

Efter att B-celler har stött på ett antigen, bildas en speciell miljö som kallas könscentrum runt dem i lymfkörtlarna, där de växlar mellan två zoner: I en zon, som kallas den mörka zonen, delar sig B-celler och muterar snabbt för att bilda en slumpmässig uppsättning antikroppar; Sedan flyttar de till den andra zonen, som kallas ljuszonen, där de slutar dela sig och tävlar om att välja ut hjälpar-T-celler för att bilda antingen antikroppsutsöndrande celler eller minnes-B-celler, långlivade celler som hjälper kroppen att komma ihåg antigenet den har mött. Om B-cellerna inte väljs ut för något av dessa alternativ kommer de att genomgå apoptos (programmerad död) eller så kommer en liten del att återvinnas för ytterligare omgångar av proliferation, mutation och selektion.

Dessa snabba och flerriktade förändringar är ovanliga i normala mogna celler och ledde till att Dr. Apostolous team antog att B-cellerna kan återgå till ett stamcellsliknande tillstånd under processen.

Vi vet att dessa B-celler är mogna och terminalt differentierade, men de har egenskaper som påminner om stamceller. Detta motsäger den centrala dogmen att celler förlorar sin plasticitet och stamform när de utvecklas."

Dr. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

Teamet använde rigorösa funktionella metoder för att testa dessa cellers plasticitet och fann att B-celler från könscentrum faktiskt har en betydligt högre förmåga att omprogrammera sig själva till ett stamcellsliknande tillstånd jämfört med andra mogna B-celler. Ytterligare forskning visade att endast en liten delmängd av B-celler i könscentrum, de som får T-cellshjälp, förvärvar denna plasticitet, vilket bevisar att denna process är hårt reglerad. Genom att använda olika metoder för att modulera kommunikationen mellan B-celler och T-celler, kunde teamet faktiskt förbättra eller minska B-cells plasticitet.

Genom att använda encellstekniker fann Dr. Scourzic att B-cellerna som interagerade med T-hjälparceller visade minskat uttryck av B-cellsspecifika gener, vilket försvagade deras B-cellsidentitet, samtidigt som de återaktiverade stam- och progenitorliknande program och regulatoriska element som normalt undertrycks under utveckling. I ett annat experiment raderade forskare ett protein som kallas histon H1, som vanligtvis är muterat hos lymfompatienter och normalt håller kromatin tätt packat i B-celler. De observerade en "öppning" av kromatin och ökad plasticitet hos alla B-celler i könscentrum, oavsett deras interaktion med T-hjälparceller. "Detta resultat visar att det kan finnas flera vägar till denna plasticitet", säger Dr. Scourzic.

Teamet undersökte sedan samband med lymfompatienter. "Alla signaturer vi har identifierat för detta mycket plastiska tillstånd verkar vara ytterligare uppreglerade hos många lymfompatienter, och de korrelerar med sämre prognoser", säger Dr Apostolou. "Vi tror att normal, hårt reglerad plasticitet under immunsvaret kan kapas av specifika mutationer för att främja lymfomogenes eller förbättra konditionen." Ett exempel på detta är mutationer i histon H1.

Det aktuella arbetet belyser lovande och riktade molekyler och signalvägar involverade i B-cells plasticitet. I slutändan kan identifiering av mekanismerna involverade i B-cells plasticitet i könscentrum och deras funktionella kopplingar till lymfommutationer hjälpa forskare att hitta biomarkörer som indikerar vilka patienter som skulle svara bättre på terapier.

Källor: