生发中心 B 细胞的表观遗传可塑性可能有助于解释淋巴瘤的发生

生发中心 B 细胞的表观遗传可塑性可能有助于解释淋巴瘤的发生

免疫细胞，即所谓的 B 细胞，产生抗体来抵抗入侵的细菌、病毒和其他外来物质。根据威尔康奈尔医学院研究人员的一项新的临床前研究，当 B 细胞为这场战斗做准备时，它们在淋巴结中暂时恢复到更灵活或可塑的干细胞样状态。这些发现可能有助于解释有多少淋巴瘤是由成熟 B 细胞而不是干细胞（如许多其他癌症的情况）发展而来，并且可以帮助研究人员开发更好的治疗方法。

这项于 12 月 29 日发表在《自然细胞生物学》上的研究揭示了一个悖论：当成熟的 B 细胞准备好产生抗体（这是一个高度专业化的过程）时，它们会暂时获得可塑性，而这种特性通常为非特化干细胞保留。他们通过部分消除 B 细胞特征并激活通常在成熟分化细胞中沉默的干细胞样程序来做到这一点。这些都是表观遗传变化，这意味着在不改变遗传信息本身的情况下，调整DNA的包装来调节基因活性。因此，细胞可以根据需要打开或关闭这些变化。

“淋巴瘤主要是由基因突变引起的，但我们的研究表明，其中一些突变可能利用这种表观遗传可塑性来驱动肿瘤生长和健康，”威尔康奈尔医学院医学分子生物学副教授、桑德拉和爱德华迈耶癌症中心成员 Effie Apostolou 博士说。

前医学分子生物学讲师 Laurianne Scourzic 博士还与威尔康奈尔医学院医学副教授兼巴塞罗那 Josep Carreras 白血病研究所所长 Ari Melnick 博士共同领导了这项工作。

B细胞青春之泉

当 B 细胞遇到抗原后，它们周围的淋巴结中会形成一种称为生发中心的特殊环境，它们在两个区域之间切换：在一个区域（称为暗区）中，B 细胞快速分裂和突变，形成随机的抗体阵列；在另一个区域（称为暗区）中，B 细胞快速分裂和突变，形成随机的抗体阵列。然后它们移动到另一个区域，称为亮区，在那里它们停止分裂并竞争选择辅助 T 细胞以形成抗体分泌细胞或记忆 B 细胞，这是帮助身体记住遇到的抗原的长寿命细胞。如果 B 细胞没有被选中，它们将经历细胞凋亡（程序性死亡），或者一小部分将被回收用于进一步的增殖、突变和选择。

这些快速、多向的变化在正常成熟细胞中是不寻常的，因此 Apostolou 博士的团队推测 B 细胞可能在此过程中恢复到干细胞样状态。

我们知道这些 B 细胞是成熟的并终末分化，但它们具有类似于干细胞的特征。这与细胞在发育过程中失去可塑性和茎形状的中心法则相矛盾。”

Effie Apostolou 博士，威尔康奈尔医学院

研究小组使用严格的功能方法来测试这些细胞的可塑性，发现与其他成熟 B 细胞相比，生发中心 B 细胞实际上具有显着更高的将自身重新编程为干细胞样状态的能力。进一步的研究表明，只有生发中心的一小部分 B 细胞（即那些接受 T 细胞帮助的细胞）获得了这种可塑性，证明这一过程受到严格调控。通过使用不同的方法来调节 B 细胞和 T 细胞之间的通讯，该团队实际上可以改善或降低 B 细胞的可塑性。

Scourzic 博士利用单细胞技术发现，与 T 辅助细胞相互作用的 B 细胞表现出 B 细胞特异性基因的表达减少，削弱了它们的 B 细胞身份，同时重新激活了在发育过程中通常受到抑制的干细胞和祖细胞样程序以及调节元件。在另一项实验中，研究人员删除了一种名为组蛋白 H1 的蛋白质，这种蛋白质通常在淋巴瘤患者中发生突变，并且通常会使染色质紧密堆积在 B 细胞中。他们观察到染色质的“开放”以及生发中心所有 B 细胞的可塑性增加，无论它们与 T 辅助细胞的相互作用如何。 “这一结果表明，这种可塑性可能有多种途径，”斯库尔齐克博士说。

研究小组随后检查了与淋巴瘤患者的联系。 “我们为这种高度可塑性的疾病确定的所有特征似乎在许多淋巴瘤患者中进一步上调，并且它们与更差的预后相关，”阿波斯托卢博士说。 “我们相信，免疫反应过程中正常的、严格调节的可塑性可以被特定的突变劫持，以促进淋巴瘤的发生或改善健康。”组蛋白 H1 突变就是一个例子。

目前的工作重点介绍了 B 细胞可塑性中涉及的有前景的靶向分子和信号通路。最终，确定生发中心 B 细胞可塑性的机制及其与淋巴瘤突变的功能联系可以帮助研究人员找到表明哪些患者对治疗反应更好的生物标志物。

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