Forscher entdecken Mechanismus, durch den BRCA2-defiziente Tumoren eine Chemoresistenz entwickeln

Eine der größten Herausforderungen bei der Krebsbehandlung ist die Chemoresistenz: Tumore, die zunächst gut auf eine Chemotherapie ansprechen, werden mit der Zeit resistent. In diesem Fall sind die Behandlungsmöglichkeiten oft begrenzt.

Das Forschungsteam um Arnab Ray Chaudhuri hat nun einen Mechanismus aufgedeckt, durch den BRCA2-defiziente Tumoren diese Resistenz entwickeln. Die Proteine ​​BRCA2 und FIGNL1 scheinen eine andere Funktion zu haben als bisher angenommen. „Diese Erkenntnisse verändern das Denkparadigma“, sagt Ray Chaudhuri. Das Team identifizierte auch Möglichkeiten, Widerstand umzukehren oder zu verhindern.

Dieser Durchbruch der Gruppe von Ray Chaudhuri an der Abteilung für Molekulargenetik des Erasmus MC Cancer Institute führte zu einer Veröffentlichung in Wissenschaftmit dem Oncode-Institutsforscher Raviprasad Kuthethur als Erstautor.

Eine unerwartete Entdeckung

​Ray Chaudhuri und sein Team fanden heraus, dass die Entfernung des Proteins FIGNL1 in Zellen ohne BRCA2 den HR-Mechanismus wiederherstellt. „Das Ergebnis war völlig unvorhergesehen“, erklären Ray Chaudhuri und Kuthethur. „Wir brauchten einige Zeit, um das Geschehen vollständig zu erfassen und zu akzeptieren. Daraus entwickelte sich letztendlich ein multidisziplinäres und multiinstitutionelles Unterfangen, das eine bedeutende Zusammenarbeit mit den Laboren von Prof. Petr Cejka (IRB, Bellinzona, Schweiz, ein mit USI verbundenes Institut), Dr. Shyam Sharan (NIH, USA) und Prof. Krishna Mohan Poluri (IIT Roorkee, Indien) beinhaltete.“

Weitere Untersuchungen ergaben, was passierte: FIGNL1 entfernt aktiv das Protein RAD51 aus beschädigter DNA. Ohne RAD51 kann HR nicht auftreten. Wenn FIGNL1 jedoch deaktiviert ist, bleibt RAD51 an Ort und Stelle. Dadurch kann die Zelle auch ohne BRCA2 HR durchführen.

BRCA2 als Regulator

Die Ergebnisse werfen neues Licht darauf, wie die Rolle von BRCA2 in den HR-Prozess passt.

Fast 25 Jahre lang glaubte man, dass BRCA2 der wichtigste Faktor für die Beladung der beschädigten DNA mit RAD51 sei, aber das scheint nicht die ganze Geschichte zu sein.“

Arnab Ray Chaudhuri, Abteilung für Molekulargenetik, Erasmus MC Cancer Institute

Die Funktion von BRCA2 erweist sich als nuancierter. In gesunden Zellen arbeiten BRCA2 und FIGNL1 zusammen, um das Gleichgewicht aufrechtzuerhalten: BRCA2 hilft RAD51 bei der Bindung an DNA, während FIGNL1 diese entfernt. Gemeinsam optimieren sie die Menge an RAD51, die zur Reparatur von DNA-Schäden benötigt wird.

Ein Backup-System

Ohne Regulierung durch BRCA2 und FIGNL1 benötigt RAD51 die Hilfe eines anderen Proteinkomplexes, um HR durchzuführen: MMS22L-TONSL. Das Team entdeckte, dass dieser Komplex als Backup-System fungiert. In Abwesenheit von BRCA2 und FIGNL1 übernimmt es deren Rolle und sorgt dafür, dass genügend RAD51 auf der DNA vorhanden ist.

Diese letzte Entdeckung hat erhebliche Auswirkungen auf die Behandlung von BRCA2-mutierten Tumoren. Tumore, die gegen eine Chemotherapie resistent werden, nutzen den MMS22L-TONSL-Signalweg, um zu überleben. „Aber wenn wir MMS22L-TONSL blockieren, bricht der gesamte Mechanismus zusammen“, erklärt Ray Chaudhuri. Durch die gezielte Bekämpfung dieses Proteinkomplexes könnten Tumore wieder empfindlich auf eine Chemotherapie reagieren. Dies eröffnet neue Möglichkeiten für gezielte Therapien für Patienten mit resistenten BRCA2-Tumoren.

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