Forscher identifizieren Veränderungen der Zugänglichkeit von Chromatin, die die Stammzelltransformation bei MDS vorantreiben

Forscher identifizieren Veränderungen der Zugänglichkeit von Chromatin, die die Stammzelltransformation bei MDS vorantreiben

In den letzten Jahrzehnten haben Fortschritte in der Hämatologie gezeigt, wie ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung von Stammzellen eine gesunde Blutbildung aufrechterhält. Beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) bricht dieses Gleichgewicht jedoch zusammen, was zu einer abnormalen Entwicklung der Blutzellen und einem erhöhten Risiko für das Fortschreiten einer akuten myeloischen Leukämie führt. Trotz großer Fortschritte in der Genetik sind die molekularen Ereignisse, die diese Transformation in Stammzellen auslösen, weiterhin unklar.

Um dieses Problem anzugehen, hat ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor Atsushi Iwama und Senior Assistant Professor Motohiko Oshima von der Abteilung für Stammzellen- und Molekularmedizin, Zentrum für Stammzellbiologie und Regenerative Medizin, Institut für Medizinische Wissenschaft der Universität Tokio, Japan, herausgefunden, wie sich die Zugänglichkeit von Chromatin, die Art und Weise, wie DNA verpackt und freigelegt wird, in Blutstammzellen verändert, wenn sich MDS entwickelt. Die Studie wurde in Band 16 der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation am 28. November 2025 liefert neue Erkenntnisse darüber, wie Stammzellen ihre normale Identität verlieren und sich zu einer Krankheit entwickeln.

Im gesunden Knochenmark behalten hämatopoetische Stammzellen eine spezifische Chromatinstruktur bei, die ihr Erneuerungspotenzial bewahrt und gleichzeitig die vorzeitige Aktivierung von Differenzierungsgenen unterdrückt. Bei MDS stellten die Forscher fest, dass sich diese Struktur zunehmend verändert. Mithilfe der Chromatinzugänglichkeits- und Transkriptomanalysen zeigten sie, dass MDS-Stammzellen nach und nach die Merkmale normaler Stammzellen verlieren und typische Merkmale myeloischer Vorläuferzellen annehmen.

Diese Transformation vollzieht sich Schritt für Schritt und spiegelt ein Kontinuum zwischen gesunden und kranken Zuständen wider. „Wir haben herausgefunden, dass die Zugänglichkeit des Chromatins in MDS-Stammzellen in eine Richtung umgestaltet wird, die sie auf eine abnormale myeloische Differenzierung vorbereitet.“ erklärt Prof. Iwama. „Diese Ergebnisse offenbaren ein Kontinuum molekularer Zustände zwischen gesunden und erkrankten Stammzellen, was für das Verständnis der Entwicklung von MDS von entscheidender Bedeutung sein könnte.“

Um diesen Prozess zu messen, entwickelte das Team einen „Vorläufer-Score“ – einen quantitativen Index, der auf Chromatin-Zugänglichkeitsprofilen basiert – der verfolgt, wie weit sich eine Zelle in einen Vorläufer-ähnlichen Zustand bewegt hat. Bei der Anwendung auf Patientenproben korrelierte der Score stark mit der Schwere der Erkrankung und der Prognose. Bei Patienten mit höheren Werten war die Wahrscheinlichkeit eines raschen Fortschreitens der Krankheit oder einer Umwandlung in eine Leukämie höher.

„Unser Vorläuferzell-Score kann als quantitativer Indikator für die Dysregulation von MDS-Stammzellen dienen.“ sagt Prof. Iwama. „Es könnte Ärzten möglicherweise dabei helfen, Hochrisikopatienten früher zu erkennen und ihre Behandlung entsprechend anzupassen.“

Über die Diagnostik hinaus zeigt die Studie auch auf, wie das Chromatin-Remodelling – die Neugestaltung der Chromatinstruktur – als treibende Kraft bei Blutkrebs wirkt. Durch den Vergleich normaler, präleukämischer und leukämischer Stammzellen stellten die Forscher fest, dass fortschreitende Chromatinveränderungen ein gemeinsames Kennzeichen der Krankheitsentwicklung sind. Diese Veränderungen standen in engem Zusammenhang mit einer veränderten Transkriptionsfaktoraktivität, insbesondere solchen, die die Stammzellerhaltung und die myeloische Differenzierung steuern.

Diese Entdeckung öffnet die Tür zu neuen therapeutischen Möglichkeiten. Wenn der Chromatin-Remodelling den Verlust der Stammzellidentität und die Verschiebung hin zu einem Transkriptionsprogramm vorantreibt, könnte die Stabilisierung der Chromatinstruktur oder die Modulation der Transkriptionsfaktoraktivität möglicherweise die normale Stammzellfunktion wiederherstellen. „Wenn wir auf die frühen epigenetischen Veränderungen abzielen, die einer vollständigen Malignität vorausgehen, können wir möglicherweise eingreifen, bevor die Krankheit aggressiv wird.“ bemerkt Dr. Oshima.

Diese Arbeit stellt eine der bislang umfassendsten Analysen der Chromatinzugänglichkeit bei MDS dar. Durch die Integration epigenomischer und transkriptomischer Daten aus einer großen Anzahl von Patientenzellen konnte das Team die molekulare Flugbahn von MDS-Stammzellen mit beispielloser Präzision rekonstruieren.

Letztendlich vertiefen diese Ergebnisse das Verständnis dafür, wie eine Fehlregulation von Stammzellen Bluterkrankungen begünstigt, und heben Chromatin-basierte Biomarker als leistungsstarke Instrumente für die Frühdiagnose und Risikobewertung hervor. Mit fortschreitender Chromatinforschung können solche Ansätze zu präziseren, personalisierten Behandlungen führen, die das Fortschreiten der Krankheit verhindern und die Ergebnisse für Patienten mit MDS verbessern.

Quellen: