Intranasale Nanomedizin ist vielversprechend gegen Glioblastome

Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis haben zusammen mit Mitarbeitern der Northwestern University einen nichtinvasiven Ansatz zur Behandlung eines der aggressivsten und tödlichsten Hirntumoren entwickelt. Ihre Technologie verwendet präzise konstruierte Strukturen, die aus Materialien in Nanogröße zusammengesetzt sind, um über Nasentropfen wirksame Medikamente zur Tumorbekämpfung an das Gehirn abzugeben. Die neuartige Verabreichungsmethode ist weniger invasiv als ähnliche Behandlungen in der Entwicklung und konnte bei Mäusen gezeigt werden, dass sie Glioblastome wirksam behandelt, indem sie die Immunantwort des Gehirns stärkt.

Die Ergebnisse wurden diesen Monat in veröffentlicht PNAS.

Glioblastomtumoren entstehen aus Gehirnzellen, die Astrozyten genannt werden, und sind die häufigste Art von Hirntumor. In den USA sind etwa drei von 100.000 Menschen betroffen. Glioblastome schreiten im Allgemeinen sehr schnell voran und verlaufen fast immer tödlich. Es gibt keine heilenden Behandlungsmöglichkeiten für die Krankheit, auch weil die Verabreichung von Medikamenten an das Gehirn nach wie vor eine große Herausforderung darstellt

Wir wollten diese Realität ändern und eine nichtinvasive Behandlung entwickeln, die die Immunantwort zur Bekämpfung des Glioblastoms aktiviert. Mit dieser Forschung haben wir gezeigt, dass präzise konstruierte Nanostrukturen, sogenannte sphärische Nukleinsäuren, leistungsstarke Immunwege im Gehirn sicher und effektiv aktivieren können. Dies definiert neu, wie eine Krebsimmuntherapie bei ansonsten schwer zugänglichen Tumoren erreicht werden kann.“

Alexander H. Stegh, PhD, Professor und stellvertretender Forschungsleiter in der Abteilung für Neurochirurgie der WashU Medicine Taylor Family und Mitautor der Studie.

Stegh ist außerdem Forschungsdirektor des Brain Tumor Center am Siteman Cancer Center am Barnes-Jewish Hospital und WashU Medicine

Mit STING erwärmte kalte Tumore

Glioblastomtumoren werden als „kalte Tumoren“ bezeichnet, da sie im Gegensatz zu sogenannten „heißen Tumoren“, die leichter mit Immuntherapien behandelt werden können, nicht die natürliche Immunantwort des Körpers auslösen. Forscher haben Wege entwickelt, um eine Immunreaktion gegen Tumore auszulösen, indem sie einen Signalweg innerhalb von Zellen namens STING stimulieren, was für Stimulator of Interferon Genes steht. STING wird ausgelöst, wenn eine Zelle fremde DNA erkennt und das Immunsystem aktiviert, um auf die Bedrohung zu reagieren.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Medikamente, die STING bei Glioblastomtumoren aktivieren, das körpereigene Immunsystem auf eine bessere Bekämpfung des Krebses vorbereiten können. Allerdings werden diese Wirkstoffe im Körper schnell abgebaut und müssen direkt in den Tumor gelangen, um wirken zu können. Da für einen anhaltenden Nutzen eine wiederholte Dosierung erforderlich ist, erfordert die direkte intratumorale Verabreichung hochinvasive Verfahren.

„Wir wollten wirklich minimieren, dass Patienten das durchmachen müssen, wenn sie bereits krank sind, und ich dachte, dass wir die kugelförmigen Nukleinsäureplattformen nutzen könnten, um diese Medikamente auf nichtinvasive Weise zu verabreichen“, sagte Akanksha Mahajan, PhD, Postdoktorand in Steghs Labor und Erstautor der Studie.

Um das Problem zu lösen, arbeitete das Stegh-Team mit dem Co-Korrespondenten Chad A. Mirkin, PhD, Direktor des International Institute for Nanotechnology und Rathmann-Professor für Chemie an der Northwestern University, und seinem Team zusammen. Mirkin erfand sphärische Nukleinsäuren, eine Klasse von Nanostrukturen, die DNA oder RNA dicht um einen Nanopartikelkern anordnen, und er hat gezeigt, dass sie im Vergleich zu den Standardabgabemethoden eine größere therapeutische Wirksamkeit haben. Die Forscher von WashU Medicine und Northwestern stellten eine neue Klasse kugelförmiger Nukleinsäuren mit Goldkernen her, die mit kurzen DNA-Schnipseln besetzt waren, um die Aktivierung des STING-Signalwegs in bestimmten Immunzellen auszulösen. Um diese Medikamente ins Gehirn zu transportieren, wandte sich das Team der Nase zu.

Die intranasale Therapie wurde als potenzielle Verabreichungsmethode für Medikamente untersucht, die auf das Gehirn abzielen. Es wurden jedoch noch keine nanoskaligen Therapien entwickelt, die diese Methode zur Aktivierung von Immunreaktionen gegen Hirntumoren nutzen.

„Dies ist das erste Mal, dass gezeigt wurde, dass wir die Aktivierung von Immunzellen in Glioblastom-Tumoren steigern können, wenn wir nanoskalige Therapeutika von der Nase zum Gehirn transportieren“, sagte Mahajan.

Das Team wollte zeigen, dass dieser Ansatz genutzt werden kann, um das Medikament selektiv zum Gehirn zu transportieren, und dass es auf die entsprechenden Zellen wirkt, sobald es dort ankommt. Für das erste Ziel verwendeten sie eine molekulare Markierung auf der kugelförmigen Nukleinsäure, die unter Licht im nahen Infrarot sichtbar war. Sie fanden heraus, dass das Nanomedikament, wenn es als Tröpfchen in die Nasengänge von Mäusen mit Glioblastom verabreicht wird, entlang des Hauptnervs wandert, der die Gesichtsmuskeln mit dem Gehirn verbindet. Die durch das Arzneimittel im Gehirn hervorgerufene Immunantwort konzentrierte sich auf die spezifischen Immunzellen, insbesondere auf die im Tumor selbst, und löste einige hilfreiche Reaktionen in den Lymphknoten aus. Das Arzneimittel breitete sich nicht auf andere Körperteile aus, wo es unerwünschte Nebenwirkungen verursachen könnte.

Untersuchungen von Immunzellen im und in der Nähe des Tumors zeigten, dass die Therapie den STING-Signalweg erfolgreich aktivierte und das Immunsystem für die Bekämpfung des Tumors wappnete.

In Kombination mit Arzneimitteln zur Aktivierung von T-Lymphozyten, einer anderen Art von Immunzellen, beseitigte die neue Therapie die Tumore mit nur einer oder zwei Dosen und induzierte eine langfristige Immunität gegen ihr Wiederauftreten. Insgesamt waren die Ergebnisse deutlich besser als die der aktuellen STING-aktivierenden Immuntherapien.

Stegh warnte davor, dass die Aktivierung des STING-Signalwegs nicht in der Lage sei, Glioblastome ohne Verstärkung durch andere Therapieansätze zu heilen. Das Einschalten des STING-Signalwegs allein reicht zur Bekämpfung des Glioblastoms nicht aus, da der Tumor über viele Möglichkeiten verfügt, die Immunantwort, die STING aktivieren soll, zu blockieren oder abzuschalten. Sein Team möchte ihrer Nanostruktur Fähigkeiten hinzufügen, die andere Immunreaktionen aktivieren. Dies könnte es Ärzten ermöglichen, die therapeutischen Ziele in einer einzigen Therapie zu verdoppeln oder zu verdreifachen.

„Dies ist ein Ansatz, der Hoffnung auf sicherere und wirksamere Behandlungen für Glioblastome und möglicherweise andere immuntherapieresistente Krebsarten bietet und einen entscheidenden Schritt in Richtung klinischer Anwendung darstellt“, sagte Stegh.

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